用毒液研制新一代止痛藥

●汪世禎 譯 琳達 編

澳大利亞昆士蘭大學的生物化學家格倫·金正在研究如何把蜘蛛毒液轉變成下一代止痛藥。

生物化學家格倫·金花費大量時間與那些令人害怕的動物親密接觸，包括蜘蛛、蜈蚣和蝎子。他從這些動物身上采集可毒死人的毒液，以研制完善的止痛藥。

澳大利亞昆士蘭大學的研究人員格倫·金研究的是由這些動物產生的，并使被捕食的動物致癱、致死的神圣毒素，這種毒素能關閉各種不同類型神經元膜上的通道。使獵物慘遭厄運的生物學機理一旦被完善，便可造福于人類，阻止疼痛信號的傳遞。金解釋說，這個通道只是將放大疼痛信號經脊髓送到大腦的過程的第一步。如果研究人員能使用毒液研制出可阻斷通道的藥物，我們便可擁有緩解慢性疼痛的藥物，并可能擺脫對羥考酮和氫可酮之類的阿片類止痛藥的依賴。

來源于罌粟的阿片類藥物通過與腦中的阿片受體相結合而緩解疼痛。這種藥物已存在數千年，形式多種多樣，起到軟性毒品和止痛片的作用，比如嗎啡和可待因。除有解痛作用外，阿片類藥物還能使人興奮，但是它們有使患者上癮和獲得藥物耐受性的風險。

負責阿片類藥物管理的主任醫(yī)師安德魯·科洛德尼說：“問題并非如此簡單，即阿片類藥物真的會讓人上癮，這使給慢性疼痛癥患者服用阿片類藥物的治療成為不良處方，稱之為不良處方的另一個原因是，如果定期服用此藥，則藥效將消失。”

從罌粟提取的阿片類藥物起到軟毒品和止痛片的作用

隨著1990年代止痛阿片類藥物的再度興起，美國成為過量使用該藥物致死最多的國家。按照美國疾病控制和預防中心的統(tǒng)計，在藥物過量造成22767人死亡的案例中，有71%的案例涉及到阿片類止痛藥。

動物的毒液可以緩解慢性疼痛，而不會引發(fā)藥物耐受性和上癮，這是因為動物毒液的靶標是大腦之外的部分神經系統(tǒng)。這似乎有些矛盾，有些東西本是致死或致癱的，卻能拯救生命，但是，科學家通過研究動物產出的各種不同的毒液，弄清了疼痛發(fā)生的機理。實際上，關于理解疼痛信號如何傳遞到大腦這一問題的首批線索之一是從非尋常途徑獲得的，它就是蝸牛。首先讓我們了解清楚，我們是如何感覺疼痛的。

澳大利亞狼蛛是數百種蜘蛛之一，其毒液經檢測可用于止痛藥研發(fā)。

疼痛放大器

疼痛信號是你的身體對細胞受到傷害進行提醒的方式。金解釋說，細胞對威脅的反應是通過細胞膜上稱為電壓門控鈉通1.7的小孔泄漏出少量鈉離子電荷。實際上，這種鈉通道放大了疼痛信號，所以大腦能“聽到”疼痛信號。

10年前，研究人員就已確認了這種通道的作用，當時一名訪問巴基斯坦的英國醫(yī)生聽說，在當地的街頭表演中，一名年輕人刺傷自己的手臂而無痛感，隨后他去醫(yī)院處理了傷口。對此事深感疑惑的這位名叫杰費里·伍茲的英國醫(yī)生是一名遺傳學家，他最終發(fā)現有兩個家庭攜帶著遏制鈉通道1.7功能的基因變異，他發(fā)現了使人無疼痛感的變異。

有的人除了具有導致嗅覺減弱的基因變異外，其他都正常，身體很健康，伍茲在2006年的《自然》雜志上發(fā)表了他的研究發(fā)現，標題為“刺激把目標選擇性地確定在鈉通道上的新型鎮(zhèn)痛劑的研究”。

這正是研究人員和制藥廠商都想去做的事。他們想發(fā)現一些東西，比如工程化的小分子、抗體，或者如同金先生所做的，從動物的毒液中分離出肽，它可抑制鈉通道1.7的功能。但是有9條類似的鈉通道，負責人體內多種多樣的功能。比如說，鈉通道1.5是心臟鈉通道。金先生說，如果阻塞通道1.7的止痛藥也阻塞了通道1.5，會造成病人因心臟衰竭而死亡。

當今市場上大多數藥物都是小分子的，活躍的有機化合物，而且結構和重量微小，以致它們更容易被吸納并穿過細胞膜。許多小分子藥物的作用原理是阻塞通道的細孔，但存在一個問題：所有9條鈉通道的細孔的形狀都很相似。

金先生相信，從毒液分離出的肽——一種短鏈氯基酸比小分子具有更好的選擇性，因為肽的目標不是細孔，它們的目標是特別的鈉通道開關。當研究人員談論通道選擇性時，他們指的是肽或小分子僅只關閉一個特定鈉通道的能力。

他說，“沒有鈉通道1.7，疼痛信號便不能被放大到足以保證信號通過脊髓到達大腦的水平”，所以大腦便不知道疼痛。

蜘蛛、蜈蚣和蝎子

金先生說，并非任何有毒生物都可用作鈉通道的阻塞劑，“我們僅只關注那些產生神經毒素的生物?！?/p>

蛇和爬行動物的毒液尤其不適合這類研究，因為它們大多數被用作溶血毒素（損壞紅血球），并且攻擊心血管系統(tǒng)的組成部分。他說：“研究中想要的是能產生出可調節(jié)神經系統(tǒng)的分子的動物?！?/p>

為此，金先生跑遍世界各地搜集毒液樣本，大多數取自蜘蛛。他說：“到目前為止，證明蜘蛛是最好的。”他已經篩選了300種不同蜘蛛的毒液。他所搜集的毒液品種越多，他發(fā)現有效和有選擇性肽的可能性越大。

中國的紅頭蜈蚣毒液中的成分具有高于嗎啡的止痛效力

金先生主要選擇蜘蛛的另一個原因是，除了有毒外，蜘蛛對人類并不造成危害。他說：“即便有餐盤那么大的大狼蛛也不會傷害人。”

大尺寸的蜘蛛有另一個優(yōu)點，即可提供充足的毒液用于試驗，這比小蜘蛛方便許多。

中國人用蝎子止痛已有好幾千年

不過并不只有蜘蛛才能產生這種有用的肽。中國人在幾千年前就使用蝎子毒液的藥性來治慢性疼痛和一系列疾病。最新的研究表明，蝎子的毒液也可被當作有效的鈉通道阻塞劑。金先生還從蜈蚣身上發(fā)現了潛在的1.7阻塞劑。在《美國國家科學院院刊》上發(fā)表的文章中，金先生詳細闡明在小鼠模型中，取自中國的紅頭蜈蚣毒液的肽是如何成為更有效止痛藥的，其效果優(yōu)于嗎啡，而且無副作用。

金先生獲得了足夠的紅頭蜈蚣用于試驗，但是從其他品種的蜈蚣得到充足數量的毒液是很困難的。金先生說：“我們試圖去理解如何改變毒液肽的基因結構，以改善它們的選擇性，但積聚足夠的毒液依然是很大的挑戰(zhàn)?！?/p>

大蜘蛛有充足的毒液供給分析和檢測

錐螺

這種大理石芋螺使用魚叉式鉤子來抓捕和麻醉小魚

生物化學家鮑多米·奧列夫拉小時候喜歡收集錐螺殼，這是一種小型熱帶海螺，它的魚叉狀勾子可以抓住魚類并致其癱瘓。若干年后，他決定調查錐螺毒液的化學成分，這種毒液很少造成人的死亡。

1970年代在猶他大學，奧列夫拉的學生克雷格·克拉克和米歇爾·麥金托什試著將錐螺的毒液直接注射至小鼠的大腦中，并發(fā)現毒液的不同成分改變了小鼠的行為。一些成分使小鼠睡覺，另一些使小鼠跳躍或抓癢。

進一步的研究確定出，稱為芋螺毒素的錐螺的某些成分瞄準電壓門控鈣通道，它與鈉通道一樣，處置疼痛感知神經元與大腦之間門的聯絡。這種五顏六色的錐螺展示的第一個線索是，這些鈣通道可成為疼痛緩解的目標。Neurex和Elan兩家醫(yī)藥公司已研制出替代嗎啡的齊考諾肽，該藥只能注射進入脊髓，所以其不能像主流止痛藥一樣投入使用。

使錐螺成為潛在藥物的特別有用寶庫的關鍵是錐螺抓捕獵物的特性。

為了抓捕獵物，捕食者常常使用機械和化學兩種方法。例如：蛇有毒液，但它也能使用嘴巴來抓捕獵物。錐螺是小動物，除毒液外，它沒有更多的殺傷武器。奧列夫拉說：“錐螺完全依賴于有效的化學戰(zhàn)武器?！?/p>

化學家戴維·克雷克注意到，錐螺進化出了有效的毒液，它們的毒液肽能擊中各種各樣的疼痛目標，包括鈉通道、鈣通道和其他受體。

將肽當作藥物使用的挑戰(zhàn)是肽不能以藥丸的形式存在，因為我們的消化系統(tǒng)會將其分解。這便是齊考諾肽必須直接注射進脊髓的原因。但是，昆士蘭大學的研究人員克雷克正在研制以錐螺毒素為基礎的藥丸，可供口服用。他正在研究一種有環(huán)形結構氨基酸的植物肽。環(huán)形結構使肽更為穩(wěn)定，很可能耐受消化道的考驗而不分解。

克雷克的想法是把這類氨基酸結構與芋螺毒素結合起來，以設計出用戶更喜歡的藥物，或許采用藥丸形式。他正在研究的芋螺毒素分子與受體GABAB相結合，抑制神經脈沖的傳輸。由于GABAB屬于與阿片類受體不同的類別，所以這種藥物的潛在副作用應該是有限的。

克雷克說，芋螺毒素對中樞神經系統(tǒng)不起作用，該系統(tǒng)是人們最擔心受嚴重副作用影響的地方。它只在外周神經系統(tǒng)中運行，遠離大腦和脊髓?？死卓苏f：“這是一種不同的運作機理?！彼呀浲瓿闪诵滤幍膭游镌囼?，預期兩年內進行人類試用。

赤潮也稱藻花，是由高濃度的浮游生物造成的（見放大圖），若干浮游生物含有高效的毒素。

海底

生物化學家喬治·米爾吉尼赫是齊考諾肽的發(fā)明人之一，這是一種基于錐螺毒素的止痛藥，他現在正進行一項更加令人驚奇的研究：搜尋鈉通阻塞劑——哈蚌毒素，它用從藻類中發(fā)現的細菌制造出來的，該藻類會造成赤潮。

像蛤蚌毒素這類的化合物會造成麻痹，對人有毒害，但是這些毒素也聯結在9個亞型鈉通道中的6個通道上。米爾吉尼赫說：“依據大自然所賦予我們的一切，我們的挑戰(zhàn)是將選擇性從6減縮至1，即Nav1.7?！?/p>

不同于用蜘蛛或蜈蚣毒素制造的肽，蛤蚌毒素是小分子型，這意味著任何以它為基礎的藥物都可制造成藥丸形式。

米爾吉尼赫相信，在今后3-4年內，一種取代阿片類藥物，可治所有疼痛綜合癥的可靠新藥將會上市，很可能它就是某種納通道1.7的阻塞劑。過去20年來，美國在食品和藥物方面批準的唯一非阿片類鎮(zhèn)新藥是齊考諾肽。

發(fā)現阿片類藥品的替代品是一個挑戰(zhàn)，因為制造沒有副作用的止痛藥是極其困難的。例如，毒鏢蛀的皮膚毒素在20年前吸引了人們的注意，它成為一種潛在的止痛藥，它的作用機理建立在瞄準尼古丁受體這一基礎上。但是有效的劑量就具有毒性副作用。

但是，研究人員并未被嚇住。米爾吉尼赫說：“大自然的力量就是理想的、多產的藥物源泉?！?/p>

與米爾吉尼赫合作研究芋螺毒素的奧列夫拉說，即便經基因改造的毒液成分自身不能成為藥物，但它們在指明潛在的新目標方面是有用的。

使奧列夫拉用長期眼光抱樂觀態(tài)度的理由是，毒液在我們感到嚴重疼痛時，為我們理解疼痛的機理提供了線索。他說：“對引起的疼痛首先有一個基本的了解是找到防止疼痛方法的關鍵?！?/p>