補腎、活血、祛痰法對激素性股骨頭壞死模型血液流變學的影響

譚旭儀，陳獻韜，高書圖*，段小波

（1.湖南省中醫藥研究院附屬醫院，湖南 長沙 410006；2.河南省洛陽正骨醫院河南省骨科醫院，河南 洛陽 471000）

補腎、活血、祛痰法對激素性股骨頭壞死模型血液流變學的影響

譚旭儀1，陳獻韜2，高書圖2*，段小波2

（1.湖南省中醫藥研究院附屬醫院，湖南 長沙 410006；2.河南省洛陽正骨醫院河南省骨科醫院，河南 洛陽 471000）

目的 觀察補腎、活血、祛痰三種中醫治法對激素性股骨頭壞死模型兔血液流變學的影響。方法 在運用改良Matsui方法成功制備兔激素性股骨頭壞死模型后，108只白兔隨機分為正常對照組、模型對照組、通絡生骨組、補腎組、活血組、祛痰組共6組，每組18只，通絡生骨組、補腎組、活血組、祛痰組分別給予通絡生骨膠囊、右歸飲、桃紅四物湯和苓桂術甘湯灌胃，其余各組則灌服同容量生理鹽水。在實驗第2周，第4周，第8周分別抽血檢查血液流變學指標。結果 與正常對照組比較，模型對照組第2、4、8周血液流變學指標均維持在較高水平（P＜0.01）。在第2周時，通絡生骨組、活血組、祛痰組與模型對照組比較，均得到下降（P＜0.05），其中又以通絡生骨組、活血組改善更明顯，該兩組在實驗第8周時恢復至正常白兔水平（P＞0.05）。補腎組在實驗第 2 周時較模型對照組改善不明顯（P＞0.05），至第 4 周時才有明顯改善（P＜0.05）。結論 桃紅四物湯較右歸飲、苓桂術甘湯能迅速改善激素性骨頭壞死血液流變學指標，右歸飲、苓桂術甘湯對血液流變學指標的改善作用可能與其它途徑相關，提示補腎、活血、祛痰三種中醫治法治療激素性骨頭壞死的作用機制可能不同。

激素性股骨頭壞死；右歸飲；桃紅四物湯；苓桂術甘湯；血液流變學

激素性股骨頭壞死（steroid-induced osteonecrosis of femoral head，SONFH）系因應用糖皮質激素后導致的股骨頭壞死，文獻報道該病發病率逐年上升[1-2]。關于SONFH的中醫治療，目前多認為應從補腎、活血、祛痰入手，相關臨床、實驗研究報道亦較多，然對不同中醫治法治療SONFH的實驗研究，則報道較少[3-4]。本實驗觀察了右歸飲、桃紅四物湯、苓桂術甘湯對SONFH血液流變學的影響，初步探討中醫補腎、活血、祛痰三種中醫治法在SONFH中的作用機制。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

清潔級健康成年新西蘭大耳白兔共114只，雌雄各半，體質量 2.0～2.5 kg，由河南省洛陽正骨研究院動物實驗室代購，動物許可證號：SCXK（京）2010-0001。

1.2 實驗藥物

補腎法代表方劑為右歸飲，功效：溫補腎陽，方藥組成：熟地黃15 g，山藥 (炒)g，山茱萸3 g，枸杞6 g，杜仲 (姜制)9 g，肉桂 6 g，制附子 6 g，甘草 (炙)3 g。活血法代表方劑為桃紅四物湯，功效：養血活血，方藥組成：熟地黃 12 g，當歸 9 g，白芍 9 g，川芎6 g，桃仁9 g，紅花6 g。祛痰法代表方劑為苓桂術甘湯，功效：溫陽化飲、健脾利濕，方藥組成：茯苓12 g，桂枝9 g，白術6 g，炙甘草 6 g。 以上方劑均參照《方劑學》[5]進行核對，所有飲片從河南省洛陽正骨醫院中藥房一次性購入。通絡生骨膠囊（浙江海正藥業股份有限公司，批號：20141009），功效：活血健骨，化瘀止痛。

1.3 主要儀器

全自動血液黏度儀（北京中勤世帝科學儀器有限公司生產，型號：LG-R-80A）。

1.4 實驗方法

1.4.1 藥物制備 將右歸飲、桃紅四物湯、苓桂術甘湯三種方藥，分別加水500 mL浸泡30 min，再加水500 mL煎煮30 min，濾渣，再加水500 mL煎煮30 min，濾渣后將兩次水煎液混合。分別煎煮，最后水浴濃縮得到水煎液200 mL（右歸飲、桃紅四物湯、苓桂術甘湯三種水煎液分別含生藥 0.27、0.255、0.165 g/mL）。通絡生骨膠囊藥物采用溫水溶散成0.03 g/mL。所有藥物制備后采用消毒鹽水瓶裝瓶，放置4℃冰箱中備用。

1.4.2 實驗分組 清潔級新西蘭大耳白兔共114只，采用隨機數字表法按照體質量均衡性原則隨機分為正常組19只和造模組95只。

1.4.3 模型制備及驗證 造模組白兔SONFH動物模型制備方法參考改良Matsui[6]方法進行，方法如下：首先對造模組白兔耳緣靜脈注射馬血清，10 mL/kg。兩周后再次耳緣靜脈注射馬血清，5 mL/kg。在第二次注射馬血清后，造模組有13只兔耳緣靜脈注射點紅腫，其中2只白兔出現過敏反應，死亡，其余白兔2 d后癥狀緩解。在第二次注射馬血清兩周后，造模組白兔給予甲潑尼龍琥珀酸鈉腹腔注射，40 mg/kg，每天1次，連續注射3 d，每次間隔24 h。為避免感染，造模組白兔在注射甲潑尼龍琥珀酸鈉期間給予青霉素肌注，10萬U/只，每天1次。正常組白兔則在同時間點，以及相同方法注射同劑量生理鹽水。在造模組末次注射甲潑尼龍琥珀酸鈉后2周，隨機選取1只正常組白兔，3只造模組白兔，經雙髖關節MRI平掃（荷蘭飛利浦公司生產，規格：Ingenia 3.0 T）和股骨頭 HE染色觀察，確認兔SONFH模型制備成功。

1.4.4 藥物干預 驗證模型制備成功后，正常組白兔剩余18只，為實驗藥物干預中的正常對照組。造模組剩余90只白兔，采用隨機數字表法按照體質量均衡性原則隨機分為模型對照組、通絡生骨組、補腎組、活血組、祛痰組共五組，每組各18只。給藥劑量參照人-白兔等效劑量進行折算[7]，計算兔每天灌胃 10 mL/（kg·d）。 補腎組、活血組、祛痰組在每日上午10時分別灌服右歸飲、桃紅四物湯和苓桂術甘湯，通絡生骨組則給予同劑量通絡生骨膠囊灌胃，正常對照組和模型對照組則灌服同容量生理鹽水。

1.4.5 觀察指標及方法 實驗灌胃后第2、4、8周3個時相點，各組隨機選取6只白兔，在清晨空腹狀態，將兔仰臥位固定在兔固定板上中，心臟穿刺取血，采用全自動血液黏度儀檢測，全血高切黏度（200 mPa/s）、全血低切黏度（30 mPa/s）、血漿 黏度、紅細胞聚集指數等血液流變學指標。

1.5 統計學方法

實驗中所有數據輸入到SPSS 16.0統計學軟件中，進行統計學分析，計量資料以“±s”形式描述，組間同一時間點比較，滿足正態性和方差齊時采用單因素方差分析（LSD法），不符合時采用非參數檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組白兔實驗干預2周時血液流變學指標比較

在實驗灌胃干預2周時，模型對照組、通絡生骨組、補腎組、活血組、祛痰組在全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數等方面較正常對照組升高，差異均有統計學意義（P＜0.01）。與模型對照組比較，通絡生骨組、活血組、祛痰組則在該指標得到不同程度下降，差異均有統計學意義（P＜0.05），補腎組較模型對照組有稍微下降，但差異均無統計學意義（P＞0.05），其中，活血組在以上指標與通絡生骨組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。補腎組、祛痰組分別與活血組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），該兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），表明 SONFH兔在血液流變學方面較正常白兔存在異常，且桃紅四物湯、通絡生骨膠囊、苓桂術甘湯對血液流變學指標有改善作用，其中又以桃紅四物湯、通絡生骨膠囊改善最明顯，右歸飲改善不明顯，見表1。

表1各組白兔實驗干預2周時血液流變學指標比較 （±s，n=6）

表1各組白兔實驗干預2周時血液流變學指標比較 （±s，n=6）

注：與正常對照組比較，#P＜0.01；與模型對照組比較，*P＜0.05；與通絡生骨組比較，▽P＜0.05；與活血組比較，▲P＜0.05；補腎組與祛痰組比較，▼P＜0.05。

組別正常對照組模型對照組通絡生骨組補腎組活血組祛痰組FP全血高切黏度（mPa/s）3.70±0.32 10.33±0.74#7.96±0.44#*10.11±0.91#▽▲▼8.15±0.22#*9.15±0.35#*▽▲114.6 0.000全血低切黏度（mPa/s）5.70±0.33 13.62±1.37#10.83±0.75#*13.23±0.86#▽▲▼10.65±0.64#*11.98±0.97#*▽▲64.11 0.000血漿黏度（mPa/s）1.62±0.53 5.15±0.54#3.47±0.42#*4.98±0.52#▽▲▼3.48±0.33#*4.42±0.266#*▽▲53.96 0.000紅細胞聚集指數3.05±0.57 8.78±0.66#5.63±0.63#*8.38±0.68#▽▲▼5.93±0.72#*7.60±0.44#*▽▲71.94 0.000

2.2 各組白兔實驗干預4周時血液流變學指標比較

在實驗灌胃干預4周時，模型對照組、通絡生骨組、補腎組、活血組、祛痰組在全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數等方面較正常對照組升高，差異均有統計學意義（P＜0.01）。與模型對照組比較，通絡生骨組、補腎組、活血組、祛痰組則在該指標得到不同程度下降，差異均有統計學意義（P＜0.05），其中，活血組在以上指標與通絡生骨組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。而補腎組、祛痰組與活血組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），該兩組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明兔SONFH在血液流變學方面較正常白兔存在異常，且通絡生骨膠囊、桃紅四物湯、苓桂術甘湯對血液流變學指標有改善作用，其中又以通絡生骨膠囊、桃紅四物湯改善明顯，其次依次為苓桂術甘湯，右歸飲，見表2。

2.3 各組白兔實驗干預8周時血液流變學指標比較在實驗灌胃干預8周時，通絡生骨組、活血組在全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數等方面較正常對照組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），模型對照組、補腎組、祛痰組則均有統計學意義（P＜0.05）。與模型對照組比較，通絡生骨組、補腎組、活血組、祛痰組則在該指標得到不同程度下降，差異均有統計學意義（P＜0.05），其中，活血組在以上指標與通絡生骨組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。而補腎組、祛痰組與活血組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），該兩組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明兔SONFH在血液流變學方面較正常白兔存在異常，且通絡生骨膠囊、右歸飲、桃紅四物湯、苓桂術甘湯對血液流變學指標有改善作用，其中又以通絡生骨膠囊、桃紅四物湯改善更明顯，恢復至正常白兔水平，見表3。

表2各組白兔實驗干預4周時血液流變學指標比較 （±s，n=6）

表2各組白兔實驗干預4周時血液流變學指標比較 （±s，n=6）

注：與正常對照組比較，#P＜0.01；與模型對照組比較，*P＜0.05；與通絡生骨組比較，△P＜0.05；與活血組比較，▼P＜0.05；補腎組與祛痰組比較，▽P＜0.05。

組別正常對照組模型對照組通絡生骨組補腎組活血組祛痰組FP全血高切黏度（mPa/s）3.77±0.46 10.83±0.40#6.50±0.34#*8.77±0.70#*△▼▽6.46±0.71#*8.13±0.35#*△▼129.8 0.000全血低切黏度（mPa/s）5.55±0.40 12.81±0.91#7.42±0.33#*9.60±0.77#*△▼▽7.30±0.33#*8.73±0.98#*△▼80.51 0.000血漿黏度（mPa/s）1.65±0.54 5.23±0.57#3.35±0.28#*4.42±0.28#*△▼▽3.11±0.52#*3.95±0.25#*△▼48.60 0.000紅細胞聚集指數3.08±0.47 8.85±0.71#4.55±0.50#*6.81±0.43#*△▼▽4.41±0.49#*6.08±0.47#*△▼93.30 0.000

表3各組白兔實驗干預8周時血液流變學指標比較 （±s，n=6）

表3各組白兔實驗干預8周時血液流變學指標比較 （±s，n=6）

注：與正常對照組比較，#P＜0.01；與模型對照組比較，△P＜0.05；與通絡生骨組比較，▽P＜0.05；與活血組比較，▲P＜0.05。

組別正常對照組模型對照組通絡生骨組補腎組活血組祛痰組FP全血高切黏度（mPa/s）3.60±0.68 9.48±1.20#3.80±0.32△4.78±0.66#△▽▲3.38±0.58△4.77±0.59#△▽▲63.42 0.000全血低切黏度（mPa/s）5.36±0.83 10.65±1.66#5.38±0.34△7.20±0.75#△▽▲5.32±0.37△7.22±0.92#△▽▲31.41 0.000血漿黏度（mPa/s）1.67±0.53 5.06±0.90#1.55±0.18△3.57±0.81#△▽▲1.61±0.64△3.62±0.64#△▽▲29.04 0.000紅細胞聚集指數3.00±0.48 8.43±1.03#3.03±0.57△5.38±0.71#△▽▲2.77±0.51△5.26±0.38#△▽▲67.81 0.000

3 討論

中醫學中無SONFH的病名記載，但據其發病特點，可歸屬中醫學中“骨蝕”“骨痿”“骨痹”等疾病范疇。關于SONFH確切發病機制仍未完全清楚，但隨著研究的深入，發現SONFH的發病機制與血管內凝血、骨質疏松、脂肪代謝紊亂、骨內高壓等因素密切相關[8]。中醫藥學者從各個角度探討SONFH的病因病機和中醫藥對其的作用機制，為臨床上運用中醫藥防治SONFH提供實驗依據和理論支持，也取得了較大進展。

通過前期文獻研究發現，有關SONFH的中醫藥的研究多集中在補益肝腎、活血化瘀、健脾除濕三種治法[3]。如有學者發現補益肝腎類中藥可增加SONFH模型股骨頭壞死組織骨鈣素和骨密度，能誘導骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化，減少成脂方向分化，達到治療SONFH的作用，指出“腎主骨生髓”的理論作用[9-10]。也有學者發現SONFH患者中存在血液流變學指標改變，股骨頭壞死組織局部血管內皮生長因子和內皮祖細胞數目和活性降低，成血管能力下降，而活血化瘀類中藥可改善SONFH血液流變學指標，改善股骨頭微循環，促進壞死組織修復，突出了活血化瘀對SONFH的意義[11-12]。另外，一些實驗結果表明糖皮質激素導致患者脂肪代謝紊亂，減少成骨分化，誘導骨髓間充質干細胞等向成脂方向分化，導致患者血脂水平升高，形成脂肪酸堵塞微小血管，微循環障礙，從中醫“痰濕”病因論述SONFH的發生，故臨床上治療應兼顧健脾祛痰[13-14]。

血液流變學指標主要包括全血黏度（又分高切、中切、低切）、血漿黏度、紅細胞聚集指數等10多項指標，主要反映血液流動性、凝滯性和血液黏度的變化。若血液黏度變大時，血液流動性就變差。反之，血液黏度較小，則提示血液流動性較好。本次實驗中，模型對照組第2、4、8周時血液流變學指標均維持在較高水平，表明兔SONFH在血液流變學指標存在異常，這與之前文獻報道相符[11]。在第2周時，通絡生骨組、活血組、祛痰組在模型對照組基礎上，均得到不同程度改善，其中又以通絡生骨組、活血組改善更明顯，該兩組在實驗第8周時恢復至正常白兔水平。補腎組在實驗第2周時較模型對照組改善不明顯，至第4周時才有明顯改善，由此推測通絡生骨膠囊、桃紅四物湯較右歸飲、苓桂術甘湯能迅速改善SONFH疾病中血液流變學指標，達到治療SONFH的作用。

研究中通絡生骨膠囊藥物組成為木豆葉，功效為活血健骨，化瘀止痛，前期研究報道膏藥可增加SONFH模型股骨頭壞死區血管數量和血管內皮細胞的陽性表達，改善股骨頭的血液供應，促進壞死區修復[15]。《景岳全書》中右歸飲作為補腎法代表方劑，其功效為溫補腎陽，文獻報道右歸飲可促進骨髓間充質干細胞的增殖和活性，促進成骨方向分化，減少成脂分化[16]。桃紅四物湯出自《醫宗金鑒》，功效為養血活血，系四物湯補血和血基礎上加桃仁9 g，紅花6 g，加強了活血作用，之前實驗發現桃紅四物湯能促進TGF-β1 mRNA的轉錄，促進局部微血管的再生[17]。祛痰法以《金匱要略》中苓桂術甘湯為代表方，功效為溫陽化飲，健脾利濕，實驗研究發現該方可有效降低血清甘油三脂、總膽固醇、高密度脂蛋白等水平[18]，這與本課題中其余指標結果相符[19]。因此，結合本實驗結果，推測桃紅四物湯可明顯改善SONFH血液流變學指標，減低血液黏稠度，增加血供，促進壞死區域修復。苓桂術甘湯可能與調節機體脂類代謝、降低血液黏稠度，改善血液流變學指標，增加股骨頭局部血供有關。右歸飲改善血液流變學作用可能通過與促進全身骨代謝，減少向成脂方向分化進而改善脂類代謝相關，表明中醫補腎、活血、祛痰三種中醫治法治療SONFH的作用機制可能不同。

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（本文編輯 楊 瑛）

Hemorheology of Steroid-Induced Femoral Head Necrosis with Methods:Tonifying Kidney,
Activating Blood and Eliminating Phlegm

TAN Xuyi1,CHEN Xiantao2,GAO Shutu2*,DUAN Xiaobo2
（1.Affiliated Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410006,China；2.Luoyang Orthopedics Hospital of Henan Province,Luoyang,Henan 471000,China)

Objective To observe the three therapeutic methods,tonifying kidney,activating blood and eliminating phlegm on hemorheology of steroid-induced femoral head necrosis.Methods The steroid-induced femoral head necrosis rabbit models were successfully established by improved Matsui method.The 108 rabbits were randomly divided into normal controlgroup,modelcontrolgroup,Tongluo Shenggu group,tonifying kidney group,activating blood group,eliminating phlegm group,18 rabbits in each group.Rabbits of Tongluoshenggu group,tonifying kidney group,activating blood group,eliminating phlegm group were given by gavage with Tongluo Shenggu capsule,Yougui Yin,Taohong Siwu decoction,Linggui Zhugan decoction,respectively.The rest groups were given by gavage with the same dose normal saline.The hemorheology index after 2,4,8 weeks was detected.Results Compared with normal control group,the hemorheology indicators of model control group after 2,4,8 weeks increased (P ＜0.01).The hemorheology indicators of Tongluo Shenggu group,activating blood group and eliminating phlegm group were lower than model control group after 2 weeks (P＜0.05),and the improvement in Tongluo Shenggu group and activating blood group was more obvious,which had reached normal levels at 8 weeks (P＞0.05).There was no improvement in Tonifying kidney group after 2 weeks (P＞0.05),However,it gained obvious improvement after 4 weeks (P＜0.05).Conclusion Taohong Siwu decoction could more rapidly improve hemorheology indicators than Yougui Yin and LingguiZhugan decoction on steroid-induced femoralhead necrosis.The improvementofYouguiYin and Lingguizhugan decoction may be related to other pathway.The mechanism of the three diffident therapeutic methods,tonifying kidney,activating blood and eliminating phlegm on steroid-induced femoral head necrosis may be different.

steroid-induced femoral head necrosis;Yougui Yin;Taohong Siwu decoction;LingguiZhugandecoction;hemorheo logy

R285.5；R681.8

B

doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2017.06.004

2015-12-30

2014年度河南省中醫藥科學研究專項課題重點課題項目（2014ZY01008）。

譚旭儀，男，博士，主要從事中醫治療骨關節炎、股骨頭壞死等臨床、科研工作。

* 高書圖，男，主任醫師，博士研究生導師，E-mail：tcm_gst@163.com。