多西他賽聯(lián)合阿帕替尼二線治療非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的有效性及安全性分析

郭運(yùn)杰 井小會(huì)

多西他賽聯(lián)合阿帕替尼二線治療非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的有效性及安全性分析

郭運(yùn)杰 井小會(huì)

目的：觀察多西他賽聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性。方法：選取2015年2月至2016年8月平頂山市第一人民醫(yī)院收治的符合標(biāo)準(zhǔn)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者39例，隨機(jī)進(jìn)入研究組和對(duì)照組。研究組接受多西他賽60 mg/m2，d1，甲磺酸阿帕替尼500 mg/d，d1～21，21 d為1個(gè)周期。對(duì)照組接受多西他賽單藥化療，直到疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）或不良反應(yīng)不可耐受。分析兩組患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）、不良事件發(fā)生率、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）。結(jié)果：中位隨訪時(shí)間4.6個(gè)月，研究組和對(duì)照組的DCR率分別為63.2%和30.0%，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039）；研究組最常見的3～4級(jí)不良事件為血液學(xué)毒性（47.3%），與對(duì)照組（15%）比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032）。研究組和對(duì)照組的中位PFS分別為5.6個(gè)月（95%CI：4.8～6.3）和3.0個(gè)月（95%CI：1.8～4.1），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.17，P=0.04）。結(jié)論：多西他賽聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌不良反應(yīng)可控，可顯著提高DCR及PFS。

多西他賽 阿帕替尼 非小細(xì)胞肺癌 血管生成

肺癌為世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌約占80%，大部分患者最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［1］。含鉑類雙藥聯(lián)合化療為晚期非小細(xì)胞肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療手段，多西他賽單藥為二線標(biāo)準(zhǔn)方案選擇，其有效率不足10%，中位總生存時(shí)間僅為5～8個(gè)月［2-3］。如何提高二線治療的有效率及改善患者生存是目前的研究方向，其中化療聯(lián)合抗血管生成治療成為研究熱點(diǎn)之一［4］。阿帕替尼為新型小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，具有很強(qiáng)的抗血管生成活性，具有給藥方便、依從性好的特點(diǎn)，已在胃癌中顯示了良好療效［5］。本研究探索多西他賽聯(lián)合阿帕替尼作為二線治療方案在晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌中的療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月至2016年8月平頂山市第一人民醫(yī)院收治的符合標(biāo)準(zhǔn)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者39例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為研究組及對(duì)照組。兩組患者的基線特征基本相當(dāng)：研究組和對(duì)照組的中位年齡分別為61（33～72）歲和58（36～75）歲，男女比例分別為10/9和10/11，腺癌/非腺癌分別為18/1和20/0，EGFR陽(yáng)性/陰性（未知）分別為6/13和8/12。

入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者，接受含鉑類方案化療或小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進(jìn)展，ECOG評(píng)分0～1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受過(guò)含多西他賽或貝伐單抗治療，腦轉(zhuǎn)移，高血壓未控，肝腎功能不全，有出血傾向或正接受抗凝治療者。本研究通過(guò)平頂山市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有患者治療前被告知目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案及替代治療方案并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 研究組：多西他賽60 mg/m2，靜滴60 min，d1，甲磺酸阿帕替尼500 mg/d，口服，d1～21，21 d為1個(gè)周期。對(duì)照組：多西他賽60 mg/m2，靜滴60 min，d1，21 d為1個(gè)周期。直到疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不可耐受。多西他賽給藥前常規(guī)應(yīng)用地塞米松預(yù)處理。所有患者均接受最佳支持治療。出現(xiàn)3級(jí)白細(xì)胞或血小板降低者下個(gè)周期化療第5 d開始行重組人粒細(xì)胞刺激因子或血小板生成素治療。出現(xiàn)4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)者除以上支持治療外，下個(gè)周期化療劑量降低25%。如出現(xiàn)3～4級(jí)阿帕替尼相關(guān)不良事件，則阿帕替尼減量至250 mg/d。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用RECIST 1.1版進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（PD）。客觀緩解率（objective response rate，ORR）為CR+PR所占的比例。疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD所占的比例。治療中每2個(gè)周期復(fù)查CT進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。不良事件的分級(jí)采用CTCAE v4.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。本研究的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），次要終點(diǎn)為安全性及疾病控制率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，頻數(shù)資料用百分率（%）表示，頻數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用x±s描述。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存期組間比較采用Log-rank法，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

研究組中位化療6（1～21）個(gè)周期，阿帕替尼中位口服4.8（1～17.5）個(gè)月，對(duì)照組中位化療4.5（1～18）個(gè)周期。兩組均無(wú)患者達(dá)到CR。研究組和對(duì)照組的ORR分別為31.6%和10.0%（χ2=2.78，P=0.10），DCR分別為63.2%和30.0%（χ2=4.31，P=0.039，表1）。2.2 不良事件及安全性分析

研究組最常見的不良反應(yīng)為3～4級(jí)血液學(xué)毒性。研究組和對(duì)照組3～4級(jí)血液學(xué)毒性分別為47.3%和15.0%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.79，P=0.032）。研究組中手足綜合癥2例、蛋白尿2例、出血3例、高血壓1例，均為1～2級(jí)（表2）。

表1 研究組和對(duì)照組的近期療效比較Table 1 Comparison of the recent effect in two arms n(%)

表2 兩組患者不良事件比較Table 2 Comparison of adverse events in two arms n(%)

2.3 隨訪及無(wú)進(jìn)展生存

中位隨訪4.6個(gè)月。研究組6例患者需化療劑量減量，3例患者阿帕替尼減量至250 mg/d，沒(méi)有治療相關(guān)性死亡。研究組和對(duì)照組的中位PFS分別為5.6個(gè)月（95%CI：4.8～6.3）和3.0個(gè)月（95%CI：1.8～4.1），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.17，P=0.04，圖1）。

圖1 兩組患者的PFSFigure 1 PFS in two groups of patients

3 討論

已在大多數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vas?cular endothelial growth factor，VEGF）過(guò)表達(dá)，包括非小細(xì)胞肺癌［6］。研究認(rèn)為，VEGF與腫瘤生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有關(guān)［7］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）家族包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等，VEGF/VEG?FR信號(hào)通路在生理及病理性血管再生過(guò)程中起關(guān)鍵作用，VEGF/VEGFR信號(hào)通路的激活與腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、遷移及分化密切相關(guān)［6-7］。VEGFR-2主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，在調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂、血管生成中起重要作用，因此，VEGFR-2被認(rèn)為與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切［8］。阿帕替尼為新型口服小分子抗血管生成藥物，對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）有高度親和性，通過(guò)與VEGFR-2結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合及VEGFR-2自動(dòng)磷酸化，從而發(fā)揮抗血管生成作用，抑制腫瘤生長(zhǎng)［8］。

國(guó)外有多個(gè)研究證明，化療聯(lián)合抗血管生成治療可提高晚期非小細(xì)胞肺癌的療效［9-11］。REVEL研究為一隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，該研究中多西他賽聯(lián)合抗血管生成藥物雷莫蘆單抗二線治療非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的中位PFS為4.5個(gè)月，較多西他賽單藥的3.0個(gè)月顯著提高，并可顯著提高中位總生存（10.5個(gè)月vs.9.1個(gè)月）［9］。本研究中，多西他賽聯(lián)合阿帕替尼在晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的二線治療中顯示出良好效果。研究組和對(duì)照組的DCR分別為63.2%和30.0%，兩組的中位PFS分別為5.2個(gè)月和3.1個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因本研究樣本量較少，ORR比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往的Ⅲ期臨床研究中，多西他賽單藥二線治療的ORR為7%～9%，中位PFS為2～3個(gè)月，同本研究的數(shù)據(jù)一致。

值得注意的是，多西他賽聯(lián)合阿帕替方案的血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性均有所提高。3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為31.5%和15.7%，為化療減量的主要原因。15.7%的患者出現(xiàn)3級(jí)及以上的乏力，為阿帕替尼減量的主要原因。阿帕替尼相關(guān)的其他不良反應(yīng)如高血壓、蛋白尿、出血均為1～2級(jí)。REVEL研究中，多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗的3級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少達(dá)49%，對(duì)照組為40%，兩組各有5%和6%治療相關(guān)性死亡，明顯高于本研究數(shù)據(jù)［9］，基于此將多西他賽及阿帕替尼設(shè)定為相對(duì)較低劑量，聯(lián)合治療的不良反應(yīng)總體可控。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合阿帕替尼可顯著提高非小細(xì)胞肺癌二線治療的療效，使DCR及中位PFS顯著提高；同時(shí)，阿帕替尼聯(lián)合治療的不良事件相對(duì)增多，通過(guò)減少劑量及積極對(duì)癥支持治療均可控制。多西他賽聯(lián)合阿帕替尼作為晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的二線治療值得進(jìn)一步研究。

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（2017-02-28收稿）

（2017-04-13修回）

（編輯：楊紅欣 校對(duì)：武斌）

Efficacy and safety of docetaxel plus apatinib as a second-line treatment for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer

Yunjie GUO,Xiaohui JING

Yunjie GUO;E-mail:gyj5302@126.com
The First People's Hospital of Pingdingshan,Pingdingshan 467000,China

Objective:To observe the efficacy and safety of docetaxel plus apatinib as a second-line treatment for advanced non-squamous non-small cell lung cancer.Methods:From February 2015 to August 2016,39 eligible patients were randomly assigned to experimental arm(19 cases)and control arm(20 cases).Patients in the experimental arm

60 mg/m2d1 docetaxel and 500 mg d1-21 apatinib for a 21-day cycle until disease progression or unacceptable toxicity occurred.Patients in the control arm received chemotherapy only.Disease control rate(DCR),incidence of adverse event,and progression-free survival(PFS)were analyzed.Results:The disease control rates(DCR)in the experimental and control arms were 63.2%and 30.0%,respectively,with statistical difference(P=0.039).The experimental arm experienced many grades 3-4 hematologic adverse events with statistical difference(P=0.032).The median PFS values were 5.6 months(95%CI=4.8-6.3)and 3.0 months(95%CI=1.8-4.1)with statistical difference(P=0.04).Conclusion:Docetaxel plus apatinib can be delivered safely with careful monitoring for the treatment of advanced non-squamous non-small cell lung cancer,and this treatment can significantly improve the DCR and PFS.

docetaxel,apatinib,non-small cell lung cancer,angiogenesis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.245

平頂山市第一人民醫(yī)院腫瘤科（河南省平頂山市467000）

郭運(yùn)杰 gyj5302@126.com

郭運(yùn)杰 專業(yè)方向?yàn)槿橄侔⒎伟┑膬?nèi)科綜合治療。

E-mail：gyj5302@126.com