西格列汀對成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者CD4+、CD8+T淋巴細胞的影響

陳家煒 牟新周 旦 陽

·臨床報道·

西格列汀對成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者CD4+、CD8+T淋巴細胞的影響

陳家煒 牟新周 旦 陽

成人隱匿性自身免疫糖尿病；西格列汀；T淋巴細胞

成人隱匿性自身免疫性糖尿病作為1型糖尿病自身免疫亞型，是由T細胞介導的胰島β細胞選擇性破壞所致的自身免疫疾病，患者體內CD4+、CD8+ T細胞存在一定變化[1]。本研究對成人隱匿性自身免疫糖尿病患者在胰島素四次強化治療的基礎上加用DPP-4（dipeptidyl peptidase-4，二肽酰基肽酶-4）抑制劑西格列汀，以觀察其對T淋巴細胞比例的影響。

1 臨床資料

選取我院內分泌門診2013年5月—2015年12月明確診斷的成人隱匿性自身免疫糖尿病患者30例，按1:1隨機分成治療組和對照組，兩組患者一般情況比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。納入標準[2]：符合成人隱匿性自身免疫糖尿病診斷標準：成年起病，存在胰島自身抗體，診斷后至少6個月不依賴胰島素；性別不限，年齡18～70歲；內生肌酐清除率（CCr）穩定在50mL/min以上；糖化血紅蛋白（HbA1c）8%～10%；簽署知情同意書。排除癌癥、妊娠及對治療方案中相關藥物過敏者。本研究方案患者知情且經杭州市紅十字會醫院倫理委員會批準。

表1 兩組成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者基線資料比較

表1 兩組成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者基線資料比較

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2 方法

治療方法：對照組予胰島素四次強化（門冬胰島素+甘精胰島素）治療，治療組在對照組基礎上加用西格列汀（商品名：捷諾維）10mg，1天1次口服，治療12周。

監測指標：所有患者治療前后靜脈采血，高效液相層析法檢測HbA1c，全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FPG），化學發光法檢測空腹C肽、CD4+、CD8+ T淋巴細胞比例。兩組患者治療前后均采用CGMS（美敦力）連續監測血糖3天，采用CGMS軟件分析平均血糖波動幅度（MAGE）。

統計學方法：應用SPSS17.0統計軟件進行統計分，計量資料以表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者治療前后CD4+、CD8+T淋巴細胞比較治療組治療12周后CD4/CD8比值較治療前明顯升高（P<0.05）；對照組治療12周后CD4/CD8比值較治療前變化不大；兩組治療后CD8+、CD4/CD8比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者治療前后CD4+、CD8+T淋巴細胞比較

表2 兩組成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者治療前后CD4+、CD8+T淋巴細胞比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

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3.2 兩組患者治療前后血糖情況比較治療12周后,治療組MAGE較對照組下降明顯，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

4 討論

成人隱匿性自身免疫糖尿是自身免疫糖尿病的一個亞型，目前的發病機制仍不清楚。因其自身免疫耐受的缺失而選擇性破壞胰腺β細胞，臨床上呈現出胰島素分泌不足的特點，并同時伴有α細胞胰高血糖素的不適當分泌[3]。胰島素的替代治療依然是經典的1型糖尿病的首選治療手段。

表3 兩組成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者治療前后血糖情況比較

表3 兩組成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者治療前后血糖情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05；HbA1c：糖化血紅蛋白；MAGE：平均血糖波動幅度

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T淋巴細胞在自身免疫性糖尿病的發病過程中起著重要作用。CD4+T淋巴細胞根據其功能及其產生的細胞因子種類的不同而分為多個亞群，其中Th1淋巴細胞亞群具有破壞胰島β細胞的作用。CD8+T細胞部分是抑制性T細胞，通過抑制CD4+T細胞的增殖，而減少CD4+T細胞對β細胞的破壞[1]。Shimada等[4]研究發現1型糖尿病及成人隱匿性自身免疫糖尿病患者CD4+T細胞明顯高于2型糖尿病和健康對照組（P<0.01)。楊治芳等[5]研究發現成人隱匿性自身免疫糖尿病患者與健康對照組相比，CD4+ CD25+T淋巴細胞占CD4+T細胞比例顯著性升高（P<0.01)，CD8+T細胞比例升高（P<0.01)，CD4+/CD8+ T細胞比值降低（P<0.01)。成人隱匿性自身免疫糖尿病患者與2型糖尿病組比較，CD4+/CD8+T細胞比值降低（P<0.05)。經典1型糖尿病發病前也存在淋巴細胞亞群異常，CD4+/CD8+T細胞比值降低[6]。這些實驗結果說明自身免疫性糖尿病患者體內存在T淋巴細胞亞群失調，免疫功能的缺陷。

腸促胰島素激素包括糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），這兩種激素都有促進葡萄糖依賴的胰島素分泌的作用[7]。GIP可促進脂類合成，刺激胰高血糖素分泌，降低餐后血糖。GLP-1能夠抑制肝糖原分解，延緩胃排空，抑制餐后胰高血糖素分泌，減慢糖吸收，增加飽腹感，減少攝食[8]。GLP-1在體內很快被DPP-4酶滅活，而失去作用，故而DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4酶的活性，間接增加內源性GLP-1的濃度，增強GLP-1的作用[9-11]。

DPP-4酶參與蛋白類激素的代謝、T細胞的激活及增殖。靜息狀態下T細胞DPP-4的表達水平較低，而T細胞活化后DPP-4的表達量明顯增加[12]。體外研究表明，可溶性及膜性CD26均能調節T細胞增殖，并影響T細胞的免疫應答[13]。抗原提呈細胞與T細胞表面的CD26二聚體結合后，最終激活NK-kB，促進T細胞增殖，提高IL-2水平[14]。研究[15]表明，1型糖尿病患者胰島β細胞的破壞與部分T細胞功能異常相關，與健康人相比，1型糖尿病患者的血DPP-4酶活性明顯升高，淋巴細胞膜表面CD26的表達量較健康人降低，這可能是1型糖尿病患者T淋巴細胞調節功能異常的表現之一。DPP-4抑制劑治療1型糖尿病，一方面可以降低血糖水平，另一方面可能參與調節T淋巴細胞的功能。

本研究結果顯示，患者加用DPP4抑制劑可使CD4/CD8T細胞的比值升高，改善成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者淋巴細胞亞群的失衡。本研究研究樣本數量小，干預時間短，實驗結果可能存在偏倚，DPP-4抑制劑對于成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者淋巴細胞的影響及淋巴細胞亞群異常的改善，是否與患者血糖波動減少有關，尚需要大規模隨機對照臨床試驗進一步加以證實。

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（收稿：2016-09-12修回：2016-12-15）

杭州市醫藥衛生科技計劃項目（No.2013A36）

杭州市紅十字會醫院內分泌科（杭州310003）

陳家煒，Tel：13346173406；E-mail：2170524@qq.com