影響肝癌合并門脈高壓癥患者行R0切除的療效、安全性及預(yù)后的因素分析

陳晉 王曉龍 朱日祥

·論著·

影響肝癌合并門脈高壓癥患者行R0切除的療效、安全性及預(yù)后的因素分析

陳晉 王曉龍 朱日祥

目的 探討影響原發(fā)性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)合并門靜脈高壓癥(portal hypertension，PH)患者行R0切除的療效、安全性及預(yù)后的因素。方法 肝硬化相關(guān)的HCC患者300例，均獲獲RO切除。根據(jù)患者術(shù)前是否伴有PH分為PH組和無PH組，比較兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥和死亡率，采用Kaplan-Meier法分析影響患者R0切除術(shù)后生存的因素。采用Cox回歸風(fēng)險模型進行危險因素分析。結(jié)果 PH組和無PH組的手術(shù)死亡率分別為3.6%和0.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PH組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為22.6%，無PH組為9.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，尤其是肝病相關(guān)并發(fā)癥(腹水>800 ml/d、肝功能不全和肝衰竭)的發(fā)生率。伴有PH(P<0.05)、甲胎蛋白≥20 ng/ml(P<0.05)、腫瘤直徑>5 cm(P<0.05)、非孤立型HCC(P<0.05)、肝切除范圍>1段(P<0.05)和術(shù)中輸血(P<0.05)的患者其生存率明顯降低。Cox回歸分析顯示，腫瘤直徑>5 cm和非孤立型HCC是其獨立危險因素。結(jié)論 合并PH可增加HCC患者R0切除后的肝病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率和手術(shù)死亡率，腫瘤直徑>5cm和非孤立型HCC是影響患者長期生存的危險因素。

原發(fā)性肝細胞癌； 門靜脈高壓； 肝切除術(shù)； 預(yù)后

目前，肝切除術(shù)是治療原發(fā)性肝癌(HCC)的首選方法[1]。有研究顯示，肝切除術(shù)前嚴格評估腫瘤的可切除性及肝功能代償能力，可增強遠期療效，降低并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率[2]。然而，原發(fā)性肝癌往往合并有慢性肝炎或肝硬化，使肝切除術(shù)的范圍受到很大限制，影響預(yù)后狀況。有研究表明，對合并有嚴重肝硬化者，應(yīng)考慮到術(shù)后肝功能是否能代嘗，切除范圍不應(yīng)超過全肝的50%[3]。本研究探討影響有肝硬化背景的HCC合并門靜脈高壓癥(PH)患者行R0切除的療效、安全性及預(yù)后的因素。

對象與方法

一、對象

2005年5月～2014年5月收治的HCC患者300例，其中男性251例，女性49例，年齡18～80歲，平均年齡(55.7±13.6)歲。納入標準：確診為HCC；隨訪資料完整、有肝硬化背景、獲R0切除。排除標準：Child-Pugh分級C級；具有肝切除術(shù)禁忌證。根據(jù)患者術(shù)前是否伴有PH分為PH組(84例)和無PH組(216例)。

二、方法

1.定期隨訪：術(shù)后復(fù)查患者血清甲胎蛋白(AFP)、肝功能和腹部超聲，每月1次，3個月后，每3個月1次。對有肉眼血管侵犯、切緣不足1 cm、多發(fā)病灶和(或)衛(wèi)星灶等在術(shù)后30天內(nèi)行經(jīng)皮肝動脈栓塞化療術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)。隨訪1～130個月，平均隨訪(58.4±20.6)個月。比較兩組患者行R0切除術(shù)的療效、安全性及預(yù)后。

2.評定標準：PH的標準為門靜脈壓力超過2.45 kPa(18.3 mmHg)或高出下腔靜脈壓1.47 kPa(11.0 mmHg)以上[4]。手術(shù)死亡：術(shù)后30天內(nèi)死亡。孤立型HCC[5]：單發(fā)腫瘤、腫瘤包膜或假包膜完整、無膜外侵犯。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，采用兩組獨立樣本的t檢驗或單因素的方差分析來計算正態(tài)分布資料的平均值的差異程度；采用χ2檢驗來計算兩個樣本的構(gòu)成比的差異程度，采用Kaplan-Meier法進行生存分析，采用Cox回歸風(fēng)險模型進行危險因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者術(shù)前資料比較：與無PH組比較，PH組患者Child-Pugh B級(P<0.05)、術(shù)前TACE(P<0.05)、血清總膽紅素>20 μmol/L(P<0.01)、白蛋白<35 g/L(P<0.05)、非解剖性切除(P<0.05)、輸血(P<0.01)和腫瘤直徑≤5 cm(P<0.05)的比率均較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 兩組患者術(shù)前的臨床資料比較(例，%)

注：與PH組比較，aP<0.05

2.兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較：PH組和無PH組的手術(shù)死亡率分別為3.6%和0.5%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，PH組的死因均與肝病相關(guān)；PH組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為22.6%，無PH組為9.7%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，尤其是肝病相關(guān)并發(fā)癥(腹水>800 ml/d、肝功能不全和肝衰竭)的發(fā)生率(P<0.05)；結(jié)果提示當(dāng)HCC合并PH行R0切除時，患者的手術(shù)死亡率和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率均明顯較高。見表2。

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較[例(%)]

注：與PH組比較，aP<0.05

3.生存分析：排除PH組及無PH組的手術(shù)死亡者。PH組腫瘤直徑>5 cm的比率為32.1%(26/81)，低于無PH組的42.8%(92/215)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)前無PH患者獲R0切除術(shù)后的1、2年生存率分別為91.2%、79.5%，PH組分別為86.5%、74.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但兩組的無瘤生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果提示合并PH時可降低HCC患者行R0切除的生存率。見表3。

表3 兩組患者的生存率及無瘤生存率比較(%)

4.影響患者R0切除術(shù)后生存的因素：伴有PH(P<0.05)、AFP≥20 ng/ml(P<0.01)、腫瘤直徑>5 cm(P<0.01)、非孤立型HCC(P<0.01)、肝切除范圍>1段(P<0.01)和術(shù)中輸血(P=0.008)的患者其生存率明顯降低。另外，Cox回歸分析顯示：腫瘤直徑>5 cm(RR=1.440，95%CI：1.084～1.918，P=0.014)和非孤立型HCC(RR=2.063，95%CI：1.579～2.695，P<0.001)是其獨立危險因素(表4)。至隨訪截止時，無PH組的死亡率為45.1%，PH組為55.6%，PH組12例患者因肝病相關(guān)死亡，而無PH組4例患者因肝病相關(guān)死亡，二者間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果提示嚴重的肝損害表現(xiàn)為PH、HCC合并PH時行R0切除的死亡率較高。

表4 影響患者R0切除術(shù)后生存的因素

討 論

HCC患者大多伴有肝病或肝硬化，尤其是伴有PH，使肝切除術(shù)的范圍受到很大限制，嚴重影響患者的生存質(zhì)量[6]。肝切除術(shù)的危險性主要是出血、膽道狹窄和膽漏[7]，其中出血是肝切除術(shù)最嚴重和危急的并發(fā)癥，也是使患者死亡的主要原因之一[8]。因此，本研究旨在探討影響有肝硬化背景的HCC合并PH患者行R0切除的療效、安全性及預(yù)后的因素。

本研究結(jié)果顯示，PH組的手術(shù)死亡率高于無PH組，PH組的死因均與肝病相關(guān)。PH組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率高于無PH組，尤其是肝病相關(guān)并發(fā)癥(腹水>800 ml/d、肝功能不全和肝衰竭)的發(fā)生率。結(jié)果提示，合并PH的HCC患者行R0切除時，患者的手術(shù)死亡率較高，同時術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯較高，如腹水、肝功能不全和肝衰竭等嚴重并發(fā)癥。本資料中PH組患者行R0術(shù)后24小時內(nèi)有2例因肝床出血而再手術(shù)止血，誘發(fā)肝衰竭而死亡，即合并PH者須注意是否有出血的風(fēng)險[9-10]，排除PH組及無PH組的手術(shù)死亡者，術(shù)前無PH患者獲R0切除術(shù)后的1、2年生存率高于PH患者，但兩組的無瘤生存率間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果提示，合并PH時可降低HCC患者行R0切除的生存率，縮短總體生存時間。單因素分析顯示，伴有PH、AFP≥20 ng/ml、腫瘤直徑>5 cm、非孤立型HCC、肝切除范圍>1段和術(shù)中輸血的患者其生存率明顯降低。Cox回歸分析顯示PH不是影響預(yù)后的獨立危險因素，而腫瘤直徑>5cm和非孤立型HCC是影響患者長期生存的獨立危險因素；結(jié)果提示嚴重的肝損害表現(xiàn)為PH，合并PH時可降低患者的生存率。相關(guān)研究顯示，Child-Pugh A級肝硬化相關(guān)HCC合并顯著PH的患者行R0術(shù)后，單發(fā)腫瘤無肉眼血管侵犯者肝移植的5年生存率達78.4%[11]。另外，PH組患者術(shù)后肝病相關(guān)死亡率明顯高于無PH者，嚴重的PH提示嚴重的肝損害，使合并PH的肝病相關(guān)死亡較高[12]。亦有研究表明，伴有PH是預(yù)示HCC患者R0術(shù)后1年相關(guān)死亡的獨立因素[13]，即合并PH的患者預(yù)后極差。此外，對于重度脾腫大和(或)有嚴重的低血小板血癥者行脾切除術(shù)可降低出血傾向[14-15]，從而改善肝切除的安全性。對于繼發(fā)于脾功能亢進的高膽紅素血癥患者，脾切除可降低其血清總膽紅素水平[16]。

門靜脈壓力持續(xù)升高伴隨著肝功能的逐漸下降，即PH是肝損害的表現(xiàn)，HCC患者合并PH尤其是嚴重的PH，可明顯增加R0切除后的肝病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率和手術(shù)死亡率，降低遠期生存率，而腫瘤直徑>5 cm和非孤立型HCC是影響患者長期生存的危險因素[17]。

[1] 魏善武，曹璋，丁海波，等.解剖性肝切除術(shù)治療早期HCC的近期療效及預(yù)后觀察[J].中國現(xiàn)代普通外科進展，2015，18(8)：628-631.

[2] 楊平華，屈淑平，程張軍，等.肝癌伴門靜脈高壓癥的肝切除術(shù)[J].肝臟，2012，17(9)：626-629.

[3] 羅大勇，許戈良，莢衛(wèi)東，等.肝細胞性肝癌合并門靜脈高壓癥的外科治療[J].腫瘤防治研究，2014，41(8)：925-927.

[4] Saeki I，Yamamoto N，Yamasaki T，et al.Effects of an oral iron chelator，deferasirox，on advanced hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol.2016，22(40)：8967-8977.

[5] Bucci L，Garuti F，Camelli V，et al.Comparison between alcohol-and hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma：clinical presentation，treatment and outcome[J].Aliment Pharmacol Ther,2016，43(3)：385-399.

[6] Kazankov K，Rode A，Simonsen K，et al.Macrophage activation marker soluble CD163 may predict disease progression in hepatocellular carcinoma[J].Scand J Clin Lab Invest,2016，76(1)：64-73.

[7] 張鋒，余強.區(qū)域性肝血流阻斷在解剖性肝切除術(shù)中的應(yīng)用[J].中國現(xiàn)代普通外科進展，2014，17(7)：543-545.

[8] 張培軍，鐘鑒宏，馬良，等.肝切除術(shù)治療合并肝門靜脈高壓的肝細胞癌患者的療效與安全性[J].中國癌癥雜志，2014，24(5)：361-366.

[9] 江濤，何謙，張誠華，等.肝細胞癌伴肝硬化門靜脈高壓患者肝切除術(shù)可行性研究[J].臨床誤診誤治，2015，28(2)：98-102.

[10]Santambrogio R，Barabino M，Bruno S，et al.Long-term outcome of laparoscopic ablation therapies for unresectable hepatocellular carcinoma：a single European center experience of 426 patients[J].Surg Endosc,2016,30(5)：2103-2113.

[11]Felli E，Cillo U，Pinna AD，et al.Salvage liver transplantation after laparoscopic resection for hepatocellular carcinoma：a multicenter experience[J].Updates Surg.2015，67(2)：215-222.

[12]Inoue H1，Emori K，Toyonaga A，et al.Long term results of balloon-occluded retrograde transvenous obliteration for portosystemic shunt encephalopathy in patients with liver cirrhosis and portal hypertension[J].Kurume Med J，2014，61(1-2)：1-8.

[13]吳力群，王祖森，胡維昱，等.528例原發(fā)性肝細胞癌患者肝切除術(shù)后1年生存分析[J].中華普通外科雜志，2012，27(2)：92-95.

[14]Shinoda M，Kishida N，Itano O，et al.Long-term complete response of advanced hepatocellular carcinoma treated with multidisciplinary therapy including reduced dose of sorafenib：case report and review of the literature[J].World J Surg Oncol，2015，13：144.

[15]吳力群，王祖森.門靜脈高壓癥對肝硬化HBV相關(guān)肝細胞癌病人根治術(shù)后長期生存的影響[J].腹部外科，2016，29(3)：160-164，169.

[16]馮偉，林斌，趙東波，等.肝癌合并門靜脈高壓癥聯(lián)合手術(shù)治療效果觀察[J].中國綜合臨床，2011，27(9)：981-983.

[17]Tamai H，Mori Y，Shingaki N，et al.Prognostic effect of response to interferon therapy after laparoscopic splenectomy among patients with marked thrombocytopenia and hepatitis C virus-related cirrhosis[J].Hepatol Int，2015，9(1)：67-75.

(本文編輯：楊澤平)

Analysis of the factors affecting the efficacy，safety and prognosis of R0 resection in hepatocellular carcinoma patients with portal hypertension

CHENJin，WANGXiaolong，ZHURixiang.

(DepartmentofGeneralSurgery，HaianHospitalaffiliatedtoNantongUniversity，Nantong226600，China)

Objective To investigate the factors affecting the efficacy，safety and prognosis of R0 resection in hepatocellular carcinoma(HCC)patients with portal hypertension(PH).Methods Clinical data of 600 patients with cirrhosis related HCC undergoing hepatectomy at the Dept.of Hepatobiliary Surgery were studied retrospectively.According to whether the patients with portal hypertension or not，they were divided into PH group and non PH group.Postoperative complications and mortality were compared between the two groups.Kaplan-Meier was used to analyze influencing factors of patients with R0 postoperative survival.Cox regression risk model was used to analyze the risk factors.Results The operative mortality of PH group and non PH group was 3.6%(3/84)and 0.5%(1/216)，respectively.The difference was statistically significant(P<0.05).The incidence of postoperative complications in PH group was 22.6%，significantly higher than 9.7% in non PH group(P<0.05)，especially the incidence rate of the liver related complications(ascites>800 ml/d，hepatic insufficiency and liver failure).Alcoholism，with PH，AFP ≥20 ng/ml，tumor size>5 cm and non-solitary type HCC(allP<0.05) were important factors for overall survival.Cox regression analysis showed that tumor size>5 cm and non-solitary type HCC were independent predictors for survival.Conclusion PH combined with HCC patients after R0 resection can significantly increase the incidence of complications related to liver disease and mortality，tumor size >5 cm and non -isolated HCC are the risk factors for long-term survival of patients.

hepatocellular carcinoma； portal hypertension； hepatectomy； prognosis

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.03.006

226600 江蘇省南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院普外科

王曉龍，Email：365934188@qq.com

2016-12-10)