N-乙酰半胱氨酸聯合硫酸特布他林片輔助常規治療老年COPD并呼吸衰竭對功能康復及β2-MG、CHE血清水平的影響

俞昌赫 甘甜 宋紅磊

(延邊大學附屬醫院呼吸內科，吉林 延吉 133000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)本質是氣道慢性炎癥，肺臟為其主要累及臟器，但隨病情加劇，常會導致心力衰竭、呼吸衰竭等并發癥，尤以呼吸衰竭更為常見，可明顯增加患者死亡率〔1,2〕。應用機械通氣、抗感染、營養支持等常規治療措施治療COPD并呼吸衰竭，效果欠佳。氧化/抗氧化失衡、慢性炎癥反應、上皮細胞凋亡為造成COPD的主要發病機制，針對病機予以治療是改善療效的關鍵〔3,4〕。N-乙酰半胱氨酸能起到強效抗炎、抗氧化作用，并能調節細胞代謝活動，減輕細胞、組織損傷〔5,6〕。硫酸特布他林能促進氣道平滑肌松弛，抑制內源性致痙物釋放，減輕炎癥反應〔7〕。此外，β2微球蛋白(β2-MG)、膽堿酯酶(CHE)表達與機體炎癥反應、代謝狀態等密切相關，可評價COPD并呼吸衰竭患者病情狀況〔8,9〕。目前臨床尚未見N-乙酰半胱氨酸聯合硫酸特布他林片輔助常規治療COPD并呼吸衰竭患者的研究報道。本研究首次應用聯合方案治療老年COPD并呼吸衰竭患者，觀察對功能康復、血清β2-MG、CHE水平等指標的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月至2019年10月延邊大學附屬醫院老年COPD并呼吸衰竭患者129例，根據簡單隨機化法分為對照A組、對照B組、聯合組，各43例。3組一般資料(年齡、體重、性別、COPD病程、吸煙人數比例、合并疾病等)均衡可比(P>0.05)，見表1。本研究通過醫院倫理委員會審批同意。

1.2選取標準 (1)納入標準：符合《內科學》〔10〕中COPD、呼吸衰竭有關診斷標準；神志清醒，能自主呼吸，具備排痰能力；治療依從性良好；知曉本研究，簽訂知情同意書。(2)排除標準：合并感染性休克、惡性腫瘤者；肝、心、腎等臟器出現器質性病變者；存在面部、胃腸道手術史者；嚴重胃腸脹氣、鼻咽部異常者；合并大咯血、活動性肺結核者；對研究藥物過敏者。

1.3方法

1.3.1治療方法 3組均給予機械通氣、解痙、平喘、營養支持、抗感染、糾正水電解質紊亂、穩定內環境等常規治療。于此基礎上，對照A組予以N-乙酰半胱氨酸(廣東人人康藥業有限公司，國藥準字H20000519)：0.2 g/次，3次/d，口服。對照B組予以硫酸特布他林片(濟南恒基制藥有限公司，國藥準字H19983065)：起始1 w，1.25 mg/次，3次/d，第2周，2.5 mg/次，3次/d，口服。聯合組予以N-乙酰半胱氨酸、硫酸特布他林片：N-乙酰半胱氨酸治療方法及劑量同對照A組，硫酸特布他林片治療方法及劑量同對照B組。

表1 3組一般資料比較

1.3.2檢測方法 采集患者5 ml清晨空腹靜脈血樣，以離心機離心15 min(轉速3 000 r/min)，取血清，-80℃儲存待檢；以雙抗夾心酶聯免疫吸附試驗檢測血清β2-MG、血管緊張素(Ang)-Ⅰ、Ang-Ⅱ、轉化生長因子(TGF)-β1水平，試劑盒購于上海酶聯生物科技有限公司；Western印跡法測定血清Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白(Keap)1、核轉錄因子紅細胞系-2p45相關因子(Nrf)2、抗氧化反應元件(ARE)蛋白表達水平，試劑盒購于南京建成生物工程研究所；日立7600全自動生化分析儀及其配套試劑盒測定血清CHE水平，有關操作嚴格按儀器與試劑盒說明書執行。

1.4觀察指標 (1)3組治療前、治療2 w后肺功能〔第1秒呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC〕水平，以肺功能檢測儀(德國Jaegr，Mater Screen)實施測定。(2)3組治療前、治療2 w后血氣指標〔氧合指數(OI)、血氧飽和度(SaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)〕水平，以血氣分析儀(美國IL公司，1620)施行測定。(3)3組治療前、治療2 w后血清β2-MG、CHE水平。(4)3組治療前、治療2 w后氣道重塑指標(Ang-Ⅰ、Ang-Ⅱ、TGF-β1)水平。(5)3組治療前、治療2 w后Keap1-Nrf2-ARE通路功能相關指標(Keap1、Nrf2、ARE)蛋白表達水平。(6)3組不良反應。

1.5統計學分析 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、單因素方差分析、LSD-t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1肺功能 治療前3組FEV1、FVC、FEV1/FVC間無顯著差異(P>0.05)，治療2 w后3組FEV1、FVC、FEV1/FVC較治療前增高，且聯合組高于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表2。

表2 3組肺功能比較

2.2血氣指標 治療前3組OI、SaO2、PaCO2間無顯著差異(P>0.05)，治療2 w后3組OI、SaO2較治療前增高，PaCO2較治療前降低，且聯合組OI、SaO2高于對照A組、對照B組，PaCO2低于對照A組、對照B組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組血氣指標比較

2.3血清β2-MG及CHE水平 治療前3組血清β2-MG及CHE水平間無顯著差異(P>0.05)，治療2 w后3組血清β2-MG水平較治療前顯著降低，CHE水平較治療前顯著增高，且聯合組β2-MG水平顯著低于對照A組、對照B組，CHE水平顯著高于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表4。

表4 3組血清β2-MG及CHE水平比較

2.4氣道重塑指標 治療前3組血清Ang-Ⅰ、Ang-Ⅱ、TGF-β1水平間無顯著差異(P>0.05)，治療2 w后3組血清Ang-Ⅰ水平較治療前增高，Ang-Ⅱ、TGF-β1水平較治療前降低，且聯合組Ang-Ⅰ水平高于對照A組、對照B組，Ang-Ⅱ、TGF-β1水平低于對照A組、對照B組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 3組氣道重塑指標比較

2.5Keap1-Nrf2-ARE通路功能 治療前3組Keap1、Nrf2、ARE表達間無顯著差異(P>0.05)，治療2 w后3組Keap1、Nrf2、ARE表達較治療前顯著增高，且聯合組顯著高于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表6。

表6 3組Keap1-Nrf2-ARE通路功能指標比較

2.6不良反應 3組不良反應發生率相比無顯著差異(P>0.05)。見表7。

表7 3組不良反應比較〔n(%),n=43〕

3 討 論

COPD患病率、病死率均較高，據世界衛生組織、世界銀行相關研究報道，COPD病死率居所有病死原因的第4位，且有上升趨勢，疾病負擔較重〔11〕。隨COPD病情進展，可造成肺功能顯著降低，通氣與換氣功能下降，氣道阻力增加，呼吸肌收縮力變差，易造成二氧化碳潴留，進而引發呼吸衰竭，嚴重威脅患者生命安全〔12～14〕。

N-乙酰半胱氨酸為抗氧化劑之一，嘉婷等〔15〕研究報道，對COPD患者應用N-乙酰半胱氨酸可改善機體營養與抗氧化狀態。肖佛義等〔16〕研究證實，N-乙酰半胱氨酸可顯著減輕COPD患者炎癥反應，改善肺功能。硫酸特布他林為一種β2受體興奮劑，劉宗貴〔17〕研究指出，對COPD穩定期患者加用硫酸特布他林可提升肺功能，提高運動耐力。本研究聯合兩藥進行治療，結果發現，聯合組肺功能、血氣情況、氣道重塑指標改善更為明顯。推究其原因為N-乙酰半胱氨酸于口服后可降解成半胱氨酸，提高肺組織內還原型谷胱甘肽、半胱氨酸水平，清除體內氧自由基，減少脂質過氧化物生成，減輕氧化反應；且可降低核轉錄因子活性度與白細胞介素-8水平，抑制白細胞于氣道及肺組織聚集，減輕氣道炎癥反應；此外，有研究報道，其還可降低肺組織彈性蛋白酶活性度，抑制氣道重塑，減輕肺組織損傷，緩解臨床癥狀〔18，19〕。硫酸特布他林對β2受體具有高度選擇性，經吸收后能促進呼吸道平滑肌舒張，抑制內源性致痙物產生，促進氣道分泌物清除，改善通氣、換氣功能，并可抑制炎癥細胞因子釋放，減輕氣道炎癥反應〔20〕；同時，實驗研究證實，應用硫酸特布他林還可起到強效抗細胞凋亡、抗氧化作用〔21〕。聯合應用N-乙酰半胱氨酸與硫酸特布他林片可起到協同抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡作用，提升治療效果。

β2-MG為一種小分子球蛋白，其表達增高可誘導炎癥細胞浸潤，加劇呼吸道肺泡上皮損傷，造成肺換氣功能障礙；CHE是一類糖蛋白，其表達下降可降低對單核細胞抑制作用，致使炎癥細胞于呼吸道中浸潤能力提高，加劇呼吸道炎癥反應。近期有研究報道，兩者表達與COPD并呼吸衰竭患者病情程度及預后密切相關〔22〕。本研究探討了治療前后血清β2-MG、CHE水平變化，結果顯示，聯合組治療2周后血清β2-MG水平下降、CHE水平增高更顯著。亦從血清學層面證實聯合治療方案有效性。Keap1-Nrf2-ARE通路為近期發現的一種抗外界化學刺激與氧化的傳導通路，其有關指標表達與COPD病情轉歸情況密切相關。Nrf2為一種轉錄調節因子，其激活障礙或缺失可造成細胞對外界應激源敏感性增加。Keap1屬調節Nrf2重要因子，正常情況下可控制Nrf2處于胞質中，在遭受刺激后兩者解離，侵入細胞核并生成二聚體，而后該二聚體與ARE相結合，促使二相解毒酶基因轉錄。ARE為DNA-啟動子結合序列，能與Nrf2結合，并促進相關抗氧化蛋白生成〔23〕。本研究中，聯合組Keap1、Nrf2、ARE表達增高更明顯。從側面證實應用N-乙酰半胱氨酸聯合硫酸特布他林片治療可提高抗氧化作用，促進病情康復。本研究還顯示，應用N-乙酰半胱氨酸聯合硫酸特布他林片治療具有安全性。

綜上，聯合應用N-乙酰半胱氨酸與硫酸特布他林片輔助常規治療老年COPD并呼吸衰竭可改善肺功能、血氣情況，調節血清β2-MG、CHE水平，抑制氣道重塑，改善Keap1-Nrf2-ARE通路功能有關，且治療過程中安全性好。