新型酰腙席夫堿類化合物的設(shè)計(jì)、合成及抗結(jié)核活性研究

任金鳳，蒙建州，趙躍，王菊仙

新型酰腙席夫堿類化合物的設(shè)計(jì)、合成及抗結(jié)核活性研究

任金鳳，蒙建州，趙躍，王菊仙

目的設(shè)計(jì)合成新型酰腙席夫堿類化合物，并評(píng)價(jià)其體外抗結(jié)核分枝桿菌活性。

方法以羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)酰肼化、脫水縮合反應(yīng)制備目標(biāo)化合物，其結(jié)構(gòu)均經(jīng) MS 和1H-NMR 分析確證。采用平皿二倍稀釋法測(cè)定目標(biāo)化合物體外抗結(jié)核桿菌標(biāo)準(zhǔn)株（H37Rv）的最小抑菌濃度（MIC）。

結(jié)果合成 20 個(gè)新型酰腙席夫堿類化合物，部分化合物具有一定的抗結(jié)核活性，其中化合物 b1 ～ b5 具有較好的體外抗結(jié)核分枝桿菌活性，化合物 b2、b3 和 b5 體外抗結(jié)核分枝桿菌活性（MIC ＜ 0.125 μg/ml）是先導(dǎo)化合物 IMB-HC109（MIC = 0.25 μg/ml）的 2 倍以上。

結(jié)論目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)中 A 部分含有 2-吡啶羰基或 4-吡啶羰基片段，B 部分含有 3-苯甲醚或 4-苯甲醚片段，C 部分含有吡啶基片段有利于提高該類化合物體外抗結(jié)核活性，其中化合物 b2、b3 和 b5 的體內(nèi)抗結(jié)核分枝桿菌活性值得進(jìn)一步研究。

化學(xué)技術(shù)，合成； 抗結(jié)核藥； 酰腙席夫堿

結(jié)核病（tuberculosis，TB），又被稱為“白色瘟疫”，是一種由結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的傳染性疾病。結(jié)核病的主要傳播途徑為空氣-呼吸道，故肺結(jié)核病例占據(jù)了臨床 TB 的 80% 以上。自二十世紀(jì)八十年代開始，由于耐藥結(jié)核病的流行，尤其是耐多藥結(jié)核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）的發(fā)病率不斷上升，使結(jié)核疫情再度上升，同時(shí)隨著艾滋病（AIDS）的流行，MTB 與 HIV 合并感染使這種疾病雪上加霜[1-2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2016 年全球肺結(jié)核數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，2015 年，全球共有 1040 萬人罹患結(jié)核病，死亡人數(shù)達(dá)到 140 萬人，其中耐多藥結(jié)核病例多達(dá) 48 萬人，結(jié)核病已成為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題[3]。在過去的五十年中，雖然抗結(jié)核病藥物研究取得了一些新的進(jìn)展，遺憾的是，幾乎沒有新的抗結(jié)核藥物批準(zhǔn)上市。現(xiàn)階段，臨床上使用的一線和二線抗結(jié)核藥物已使用長(zhǎng)達(dá)半個(gè)多世紀(jì)，在臨床應(yīng)用過程中存在著治療周期長(zhǎng)，對(duì)耐藥結(jié)核無效等諸多問題[4-5]。我國(guó)是全球結(jié)核病高投入高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，耐藥結(jié)核病疫情不容樂觀，形勢(shì)依舊嚴(yán)峻。因此，迫切需要開發(fā)新型的抗結(jié)核藥物。

酰腙席夫堿類化合物的分子中含有酰腙活性基團(tuán)（-CONHN=CH-），酰腙基團(tuán)中的氮原子與氧原子可以在生物體內(nèi)形成氫鍵，有助于增加化合物與受體之間的親和性，從而表現(xiàn)出諸如抗菌、消炎、鎮(zhèn)痛等生理活性[6-10]。為了尋找新型抗結(jié)核藥物，我們以天冬氨酸半醛脫氫酶（aspartic acid semialdehyde dehydrogenase，ASADH）篩選模型通過高通量篩選（HTS），獲得了一個(gè) ASADH 抑制劑 IMB-HC109（圖 1）[11]。IMB-HC109 是酰腙席夫堿類化合物，其對(duì)結(jié)核桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌株 H37Rv 的最低抑菌濃度（MIC）為 0.25 μg/ml。為了獲得抗結(jié)核活性更強(qiáng)的化合物，我們以化合物 IMB-HC109為先導(dǎo)化合物，利用生物電子等排和拼合原理，擬對(duì)其分子結(jié)構(gòu)（圖 1）的 A、B、C 三個(gè)部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化，設(shè)計(jì)合成一系列新型的酰腙席夫堿類化合物并測(cè)定其體外抗結(jié)核分枝桿菌活性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 主要儀器和試劑 Bruker-400 MHz 和Bruker-500 MHz 型核磁共振儀為德國(guó) Bruker 公司產(chǎn)品；梅特勒 MP-70 熔點(diǎn)儀為瑞士梅特勒-托利多公司產(chǎn)品，溫度計(jì)未經(jīng)校正；Agilent-1100 型四級(jí)桿液質(zhì)聯(lián)用儀為美國(guó) Agilent 公司產(chǎn)品；所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

1.2 方法

1.2.1 目標(biāo)化合物（b1 ～ b20）的合成 以不同取代的苯甲醛為起始原料，在無水乙醇中與異煙肼或乙酰肼經(jīng)回流反應(yīng)得化合物 a1 ～ a7，化合物 a1 ～ a7 在無水 N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，經(jīng)1-羥基苯并三唑,1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺活化，最后與吡啶甲酸/煙酸/異煙酸脫水縮合得目標(biāo)化合物 b1 ～ b20（圖 2）。

1.2.2 體外抗結(jié)核分枝桿菌活性 采用美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）推薦的平皿二倍稀釋法測(cè)定目標(biāo)化合物 b1 ～ b20 的最低抑菌濃度（MIC），陽性對(duì)照藥為 IMB-HC109。于無菌平皿內(nèi)加入1 ml 藥液，再加入融化的 50 ℃ MH 培養(yǎng)基 14 ml，混勻，使其每皿內(nèi)所含藥物終濃度依次為 128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、 0.03 mg/L；待冷卻后用 Denlay 多點(diǎn)接種儀接種細(xì)菌，接種菌量約為 105cfu/ml。置于 35 ～ 37 ℃ 培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng) 24 h，觀察記錄結(jié)果，無菌生長(zhǎng)的平皿中所含藥物最小的濃度即為最低抑菌濃度。

圖 1 先導(dǎo)化合物 IMB-HC109 的結(jié)構(gòu)及分子設(shè)計(jì)策略Figure 1 The structure of compound IMB-HC109 and the strategy of design

圖 2 目標(biāo)化合物 b1 ～ b20 合成路線Figure 2 Synthetic routes of target compounds b1 - b20

2 結(jié)果

2.1 目標(biāo)化合物的合成

共合成 20 個(gè)新型酰腙席夫堿類化合物，目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)（圖 3）均經(jīng)1H-NMR 和 MS 確證。

2.1.1 (E)-4-[(2-異煙酰肼基)甲基]苯基煙酸酯（b1） 白色固體，收率 73.3%，mp：236 ～ 237 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 12.16（s，1H），9.29（d，J = 1.2 Hz，1H），8.93 ～ 8.92（m，J = 5.0，1.2 Hz，1H），8.81（d，J = 5.0 Hz，2H），8.57 ～ 8.46（m，2H），7.97 ～ 7.80（m，4H），7.69 ～ 7.66（m，1H），7.47（d，J = 10.0 Hz，2H）。ESI-MS m/z：347.2 [M+H]+。

2.1.2 (E)-4-[(2-異煙酰肼基)甲基]苯基異煙酸酯（b2） 白色固體，收率 59.1%，mp：226 ～ 227 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 12.16（s，1H），8.91（d，J = 5.0 Hz，2H），8.81（d，J = 5.0 Hz，2H），8.52（s，1H），8.04（d，J = 5.0 Hz，2H），7.89（d，J = 10.0 Hz，2H），7.85（d，J = 5.0 Hz，2H），7.47（d，J = 10.0 Hz，2H）。ESI-MS m/z：347.2 [M+H]+。

2.1.3 (E)-3-[(2-異煙酰肼基)甲基]苯基吡啶甲酸酯（b3） 淡黃色固體，收率 91.0%，mp：257 ～258 ℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 12.01（s，1H），9.65（s，1H），8.78（d，J = 4.0 Hz，3H），8.37（s，1H），7.81（d，J = 8.0 Hz，2H），7.28 ～ 7.24（m，3H），7.12 ～ 7.10（d，J = 8.0 Hz，1H），6.85～ 6.83（m，2H）。ESI-MS m/z：347.2 [M+H]+。

2.1.4 (E)-3-[(2-異煙酰肼基)甲基]苯基煙酸酯（b4） 淡黃色固體，收率 90.5%，mp：90 ～ 91 ℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 12.19（s，1H），9.30（s，1H），8.93 ～ 8.80（m，3H），8.52 ～ 8.49（m，2H），7.84（d，J = 4.0 Hz，2H），7.73 ～ 7.66（m，3H），7.62 ～ 7.59（m，1H），7.46 ～ 7.44（m，1H）。ESI-MS m/z：347.2 [M+H]+。

圖 3 目標(biāo)化合物 b1 ～ b20 結(jié)構(gòu)Figure 3 Structure of target compounds b1 - b20

2.1.5 (E)-3-[(2-異煙酰肼基)甲基]苯基異煙酸酯（b5） 淡黃色固體，收率 87.3%，mp：128 ～129 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 12.17（s，1H），8.89（d，J = 5.0 Hz，2H），8.78（s，2H），8.49（s，1H），8.03（d，J = 5.0 Hz，2H），7.82（d，J = 5.0 Hz，2H），7.75（s，1H），7.71（d，J = 5.0 Hz，1H），7.61 ～ 7.58（m，1H），7.43（d，J = 5.0 Hz，1H）。ESI-MS m/z：347.2 [M+H]+。

2.1.6 (E)-2-[(2-異煙酰肼基)甲基]-6-甲氧基吡啶甲酸酯（b6） 黃色固體，收率 80.0%，mp：176 ～177 ℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 12.09（s，1H），8.88 ～ 8.86（m，3H），8.57（s，1H），8.33（d，J = 8.0 Hz，1H），8.15 ～ 8.11（m，1H），7.84 ～ 7.73（m，3H），7.64 ～ 7.62（dd，J = 8.0，1.0 Hz，1H），7.42（t，J = 8.0 Hz，1H），7.31（dd，J = 8.0，1.0 Hz，1H），3.81（s，3H）。ESI-MS m/z：377.2 [M+H]+。

2.1.7 (E)-2-[(2-異煙酰肼基)甲基]-6-甲氧基煙酸酯（b7） 黃色固體，收率 83.3%，mp：214 ～215 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.99（s，1H），9.33（s，1H），8.94（d，J = 5.0 Hz，1H），8.74（d，J = 5.0 Hz，2H），8.54（d，J = 10.0 Hz，2H），7.74（d，J = 5.0 Hz，2H），7.69（dd，J = 5.0，5.0 Hz，1H），7.59（d，J = 5.0 Hz，1H），7.41（t，J = 5.0 Hz，1H），7.30（d，J = 5.0 Hz，1H），3.80（s，3H）。ESI-MS m/z：377.2 [M+H]+。

2.1.8 (E)-2-[(2-異煙酰肼基)甲基]-6-甲氧基異煙酸酯（b8） 深黃色固體，收率 83.1%，mp：222 ～223 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 12.03（s，1H），8.92（d，J = 5.0 Hz，2H），8.73（s，2H），8.53（s，1H），8.08（d，J = 5.0 Hz，2H），7.74（d，J = 5.0 Hz，2H），7.59（d，J =10.0 Hz，1H），7.43～ 7.40（m，1H），7.30（d，J = 10.0 Hz，1H），3.80（s，3H）。ESI-MS m/z：377.2 [M+H]+。

2.1.9 (E)-4-[(2-乙酰肼基)甲基]苯基吡啶甲酸酯（b9） 白色固體，收率 77.9%，mp：203 ～ 204 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.39 ～ 11.27（m，1H），8.81（d，J = 5.0 Hz，1H），8.24 ～ 8.01（m，3H），7.77 ～ 7.73（m，3H），7.38 ～ 7.36（m，2H），2.20 ～ 1.95（m，3H）。ESI-MS m/z：284.2 [M+H]+。

2.1.10 (E)-4-[(2-乙酰肼基)甲基]苯基煙酸酯（b10） 黃色固體，收率 56.6%，mp：171 ～ 172 ℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 11.43-11.30（m，1H），9.28（s，1H），8.92（d，J = 4.0 Hz，1H），8.49（d，J = 8.0，2.0 Hz，1H），8.11（d，J = 68.0 Hz，1H），7.81 ～ 7.77（m，2H），7.43 ～ 7.65（m，J = 4.9 Hz，1H），7.43 ～ 7.40（m，2H），2.22 ～ 1.97（m，3H）。ESI-MS m/z：284.2 [M+H]+。

2.1.11 (E)-4-[(2-乙酰肼基)甲基]苯基異煙酸酯（b11） 黃色固體，收率 67.7%，mp：203 ～ 204 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.46 ～ 11.33（m，1H），8.90（d，J = 5.0 Hz，2H），8.19 ～ 8.02（m，3H），7.81 ～ 7.77（m，2H），7.43 ～ 7.40（m，2H），2.22 ～ 1.96（m，3H）。ESI-MS m/z：284.2 [M+H]+。

2.1.12 (E)-3-[(2-乙酰肼基)甲基]苯基吡啶甲酸酯（b12） 黃色固體，收率 65.7%，mp：180 ～ 181 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.45 ～ 11.30（m，1H），8.81（d，J = 5.0 Hz，1H），8.25 ～ 8.01（m，3H），7.75 ～ 7.74（m，1H），7.61 ～ 7.52（m，3H），7.33（d，J = 5.0 Hz，1H），2.19 ～1.94（m，3H）。ESI-MS m/z：284.2 [M+H]+。

2.1.13 (E)-3-[(2-乙酰肼基)甲基]苯基煙酸酯（b13） 黃色固體，收率 63.2%，mp：195 ～ 196℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.38 ～ 11.31（m，1H），9.27（s，1H），8.90（s，1H），8.47（d，J = 10.0 Hz，1H），8.09（d，J = 75.0 Hz，1H），7.65 ～7.51（m，4H），7.36（d，J = 5.0 Hz，1H），2.19 ～ 1.95（m，3 H）。ESI-MS m/z：284.2 [M+H]+。

2.1.14 (E)-3-[(2-乙酰肼基)甲基]苯基異煙酸酯（b14） 黃色固體，收率 73.6%，mp：187 ～ 188 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.45 ～ 11.31（m，1H），8.89（d，J = 5.0 Hz，2H），8.16 ～ 8.01（m，3H），7.66 ～ 7.51（m，3H），7.36（d，J = 10.0 Hz，1H），2.19 ～ 1.94（m，3H）。ESI-MS m/z：284.2 [M+H]+。

2.1.15 (E)-2-[(2-乙酰肼基)甲基]-5-甲氧基吡啶甲酸酯（b15） 紫色固體，收率 64.2%，mp：168 ～169 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.23 ～11.02（m，1H），8.83（d，J = 5.0 Hz，1H），8.30 ～8.26（m，1H），8.11 ～ 8.00（m，2H），7.87 ～ 7.74（m，2H），7.00 ～ 6.98（m，2H），3.81（s，3H），1.95 ～ 1.85（m，3H）。ESI-MS m/z：314.2 [M+H]+。

2.1.16 (E)-2-[(2-乙酰肼基)甲基]-5-甲氧基煙酸酯（b16） 白色固體，收率 84.2%，mp：198 ～ 199 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.18 ～ 11.01（m，1H），9.29（s，1H），8.92（d，J = 5.0 Hz，1H），8.52 ～ 8.48（m，1H），8.13 ～ 8.04（m，1H），7.85 ～7.80（m，1H），7.69 ～ 7.66（m，1H），7.03 ～ 6.68（m，2H），3.81（s，3H），1.98 ～ 1.81（m，3H）。ESI-MS m/z：314.2 [M+H]+。

2.1.17 (E)-2-[(2-乙酰肼基)甲基]-5-甲氧基異煙酸酯（b17） 黃色固體，收率 85.4%，mp：220 ～221 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.18 ～11.02（m，1H），8.91（d，J = 3.3 Hz，2H），8.11 ～8.01（m，3H），7.83 ～ 7.79（m，1H），7.04 ～ 6.69（m，2H），3.81（s，3H），1.97 ～ 1.85（m，3H）。ESI-MS m/z：314.2 [M+H]+。

2.1.18 (E)-2-[(2-乙酰肼基)甲基]-6-甲氧基吡啶甲酸酯（b18） 白色固體，收率 80.1%，mp：198 ～199 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.36 ～11.14（m，1H），8.84（d，J = 5.0 Hz，1H），8.30 ～8.26（m，1H），8.11 ～ 8.08（m，2H），7.78 ～ 7.76（m，1H），7.48（dd，J = 10.0，5.0 Hz，1H），7.34（t，J = 5.0 Hz，1H），7.23（t，J = 5.0 Hz，1H），3.78（s，3H），2.03 ～ 1.87（m，3H）。ESI-MS m/z：314.2 [M+H]+。

2.1.19 (E)-2-[(2-乙酰肼基)甲基]-6-甲氧基煙酸酯（b19） 白色固體，收率 88.3%，mp：215 ～ 216 ℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 11.34 ～ 11.15（m，1H），9.33 ～ 9.31（m，1H），8.97 ～ 8.95（m，1H），8.55 ～ 8.50（m，1H），8.24 ～ 8.13（m，1H），7.70（dd，J = 8.0，4.0 Hz，1H），7.56 ～ 7.47（m，1H），7.39 ～ 7.25（m，1H），7.27 ～ 7.24（m，1H），3.80（s，3H），2.06 ～ 1.89（m，3H）。ESI-MS m/z：314.2 [M+H]+。

2.1.20 (E)-2-[(2-乙酰肼基)甲基]-6-甲氧基異煙酸酯（b20） 黃色固體，收率 68.6%，mp：193 ～194 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.31 ～11.12（m，1H），8.92（d，J = 4.0 Hz，2H），8.19 ～8.03（m，3H），7.49 ～ 7.46（m，1H），7.36（t，J = 8.0 Hz，1H），7.24（d，J = 8.0 Hz，1H），3.78（s，3H），2.03 ～ 1.87（m，3H）。ESI-MS m/z：314.2 [M+H]+。

2.2 體外抗結(jié)核分枝桿菌活性

采用平皿二倍稀釋法測(cè)定目標(biāo)化合物的體外抗結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株（H37Rv）的活性，其最小抑菌濃度（MIC）的結(jié)果如表 1 所示。研究結(jié)果表明，化合物 b1 ～ b5 具有較強(qiáng)的體外抗結(jié)核分枝桿菌活性，MIC 值為 0.25 ～ 0.125 μg/ml，其中化合物 b2、b3 和 b5 體外抗結(jié)核分枝桿菌活性最優(yōu)（MIC ＜ 0.125 μg/ml）；化合物 b6 ～ b8 具有中等強(qiáng)度的抗結(jié)核活性（MIC 值為 0.5 ～ 2 μg/ml）；化合物 b15 ～ b20 則顯示了較弱的抗結(jié)核分枝桿菌活性（MIC 值為 8 ～ 64 μg/ml）。

表 1 目標(biāo)化合物的體外抗結(jié)核活性（μg/ml）Table 1 In vitro activity of target compounds against MTB-H37Rv (μg/ml)

3 討論

目標(biāo)化合物體外抗結(jié)核分枝桿菌活性結(jié)果表明，化合物 b1 ～ b5 體外抗結(jié)核活性優(yōu)于先導(dǎo)化合物或與其相當(dāng)，構(gòu)效關(guān)系表明目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)中 A部分含有 2-吡啶羰基或 4-吡啶羰基片段，B 部分含有 3-苯甲醚或 4-苯甲醚片段，C 部分含有吡啶基片段，有利于提高該類化合物的體外抗結(jié)核活性；化合物 b9 ～ b20 的體外抗結(jié)核分枝桿菌活性較先導(dǎo)化合物降低了 32 ～ 256 倍，說明 C 部分含有乙?；螌?duì)抗菌活性不利，而吡啶基片段有利于提高該類化合物抗結(jié)核活性。其中化合物 b2、b3 和 b5（MIC ＜ 0.125 μg/ml）的體外抗結(jié)核分枝桿菌活性是先導(dǎo)化合物（MIC = 0.25 μg/ml）的 2 倍以上，值得進(jìn)一步深入研究。為此，我們即將開展對(duì)化合物 b2、b3 和 b5 的初步毒性研究及體內(nèi)抗結(jié)核活性評(píng)價(jià)，結(jié)果值得期待。

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Design, synthesis and evaluation of novel acylhydrazone schiff base derivatives as potent antituberculosis agents

REN Jin-feng, MENG Jian-zhou, ZHAO Yue, WANG Ju-xian

ObjectiveTo design, synthesize and evaluate the in vitro antituberculosis activity of novel acylhydrazone schiff base derivatives.

MethodsThe title compounds were synthesized from hydroxy benzaldehyde, via hydrazide reaction and condensation reaction. The structure were confirmed by MS and1H-NMR. The MICs of antituberculosis activity (H37Rv) were determined by standard agar dilution method.

ResultsTwenty novel compounds were synthesized, among which compounds b1 - b5 were found to have potential antituberculosis activity. Specifically, the activities of compounds b2, b3 and b5 (MIC ＜ 0.125 μg/ml) were two folds stronger than that of the lead compound IMB-HC109 (MIC = 0.25 μg/ml).

ConclusionIn the title compounds structure, part A bearing 2-pyridyl or 4-pyridyl carbonyl fragments, part B with 3- or 4-methyl-phenoxide fragments, and part C containing pyridyl group can improve in vitro antituberculosis activity. The in vivo antituberculosis activities of compounds b2, b3 and b5 merit further investigation.

Chemistry techniques, synthetic; Antitubercular agents; Acylhydrazone schiff base

WANG Ju-xian, Email: imbjxwang@163.com

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.03.002

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81473098）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程-協(xié)同創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（2016-I2M-3-014）

100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所有機(jī)合成室

王菊仙，Email：imbjxwang@163.com

2017-02-28

www.cmbp.net.cn 中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù), 2017, 12(3):201-206

Author Affiliation: Organic Synthesis Chamber, Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

www.cmbp.net.cn Chin Med Biotechnol, 2017, 12(3):201-206