與癌癥賽跑

杜月嬌

人類能攻克癌癥嗎？像攻克一百多年前同屬不治之癥的肺炎、幾十年前的肺結(jié)核那樣。毫不夸張地說，這是人類共同的理想。來自深圳大學(xué)的張素平教授是這一理想的追尋者，她所在的深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部腫瘤中心也在爭分奪秒地與癌癥賽跑著。行遠(yuǎn)自邇專注靶向藥物研發(fā)

在環(huán)境污染、心理狀態(tài)、病菌感染等一系列因素的影響下，惡性腫瘤一度成為讓人們談之色變的健康天敵，防癌治癌成為社會醫(yī)學(xué)疾病中最大的挑戰(zhàn)。對乳腺癌而言，發(fā)病率更是節(jié)節(jié)高攀，現(xiàn)狀不容樂觀。

盡管傳統(tǒng)治療乳腺癌的方法對癌癥病人有一定的幫助，但是大多數(shù)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的病人經(jīng)傳統(tǒng)方法治療之后都會復(fù)發(fā)。而對腫瘤病人來說，最大的死亡原因其實并不是腫瘤本身，而是癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，也就是我們通常所說的擴散，還有常規(guī)的放化療手術(shù)之后的復(fù)發(fā)，這些才是癌癥病人真正的死亡原因，而導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的根本原因在于腫瘤干細(xì)胞，但傳統(tǒng)的治療方法無法殺滅腫瘤干細(xì)胞，因此，在這一關(guān)鍵問題上尋求突破是目前癌癥治療的核心。

張素平介紹，腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中存在的一個很小的細(xì)胞亞群，該亞群具有自我更新和分化的能力，從而能夠致使腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。因此，找到腫瘤干細(xì)胞上區(qū)別于腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞的新靶點及信號通路，將有利于開發(fā)可以清除腫瘤干細(xì)胞的靶向藥物。

一件事情的意義總結(jié)起來很多時候都只是簡單的一句話，而這句話的背后是常人看不到的萬水千山，張素平的研究便是如此。早期，她的工作重心是靶向藥物的開發(fā)，因為靶向藥物可以特異性地針對腫瘤細(xì)胞，而且不會殺傷人體正常的細(xì)胞，因此毒副作用很小，可以讓癌癥病人免受很多不必要的痛苦。后來，她的研究發(fā)展為靶向免疫治療藥物的開發(fā)，在靶向藥物的基礎(chǔ)上，加入引起免疫系統(tǒng)自動攻擊腫瘤細(xì)胞的元素，這便是靶向免疫治療藥物，也是消滅腫瘤干細(xì)胞的最有效方式。

在靶向藥物開發(fā)過程中，首先要界定新的靶點，因為沒有新的靶點藥物，開發(fā)就無從談起，然后再針對這些靶點開發(fā)出一些抗體類藥物或者診斷試劑。張素平在美國從事博士后研究期間，曾經(jīng)申請過一個診斷試劑專利，可以用來診斷一種在西方國家比較高發(fā)的慢性淋巴性白血病，這一診斷試劑應(yīng)用后來發(fā)展到整個美國。

在這項成果背后，沒有多少人知道，在成功篩選出這個抗體之前，張素平和團隊做了將近100個抗體，在日復(fù)一日的試驗和堅持中，最終得以成功。而談起其中遇到的失敗，她表現(xiàn)得很坦然，她說失敗的次數(shù)肯定要比成功的次數(shù)更多，其實大部分都是失敗的，成功那么一次就已經(jīng)很好了。哪怕困難堆疊在眼前，哪怕已經(jīng)失敗了99次，大不了就是再試一次，在她眼里，“失敗、實驗，再失敗、再實驗”不過是一個科研工作者的日常。

負(fù)重前行方知任重道遠(yuǎn)

目前，張素平的在研項目依然主攻乳腺癌。過去的研究表明，乳腺癌腫瘤干細(xì)胞表面表達(dá)一些特定的標(biāo)記蛋白，比如在CD24低表達(dá)的細(xì)胞群上共表達(dá)高水平的CD2、CD49f、CD133、CD44或者單獨高表達(dá)cD47，或者具有高酶活的ALDHI等。但是，非腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞也表達(dá)這些表面蛋白，因此基于這些靶點開發(fā)的抗腫瘤干細(xì)胞的藥物將會對正常細(xì)胞也造成一定的損傷。

然而，RORI卻是一個例外。RORI是在胚胎發(fā)育期間表達(dá)的I型孤兒受體酪氨酸激酶樣蛋白，在正常成體大多數(shù)的組織中沒有表達(dá)，但是在大多數(shù)癌癥包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病等腫瘤細(xì)胞中又重新表達(dá)。RORI通常在分化程度很低的腫瘤細(xì)胞上可以檢測到，這類腫瘤細(xì)胞具有很強的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移能力，并且表達(dá)與上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）有關(guān)的基因，EMT是具有極性的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換成為具有活動能力的間質(zhì)細(xì)胞并獲得侵襲和遷移能力的過程，它存在于人體多個生理和病理過程中，在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。相反，如果在具有轉(zhuǎn)移能力的乳腺癌細(xì)胞系上抑制RORI的表達(dá)，可以抑制EMT相關(guān)的基因的表達(dá)，影響細(xì)胞在體外的遷移及侵襲能力，抑制其在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移。值得一提的是，張素平和她的團隊最近發(fā)現(xiàn)卵巢癌腫瘤干細(xì)胞上表達(dá)ROR1，如果用short-hairpin RNA或具有功能的抗RORI的抗體處理細(xì)胞，可以抑制BMI-1（-個調(diào)控干細(xì)胞自我更新的很重要的分子），snail等與EMT相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達(dá)，進(jìn)而我們發(fā)現(xiàn)RORI可以調(diào)控腫瘤干細(xì)胞的自我更新及腫瘤轉(zhuǎn)移。今年年初，另外一個研究小組在惡性膠質(zhì)瘤腫瘤干細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)了RORI的類似作用。

RORl作為WntSa的一個受體，可以在Wnt5a存在下激活A(yù)KT/CREB/NFkB等信號通路。最近的慢性淋巴性白血病（Chronic Lymphocytic leukemia，CLL）的研究中發(fā)現(xiàn)，wnt5a可以誘導(dǎo)RORI和ROR2（另外一個孤兒受體）形成二聚體，招募guam ne exchange factors（GEF），激活Wnt5a介導(dǎo)的非經(jīng)典Wnt信號通路Rac1/RhoA信號，從而調(diào)控CLL的增殖和遷移。RhoA，CDC42，Racl同屬于GTPase家族成員，這些蛋白是細(xì)胞內(nèi)GTP結(jié)合的活性形式和GDP結(jié)合的無活性形式的開關(guān)，他們在細(xì)胞生長，遷移和侵襲中都起著重要的作用。

革命尚未成功，科研工作者仍要拼搏。張素平接下來要在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，通過對RORI及其互作蛋白和其激活的信號通路在腫瘤干細(xì)胞的干性維持的功能研究，以此確定RORI及其互作蛋白在腫瘤干細(xì)胞中的作用。這樣的研究將會鑒定出乳腺癌腫瘤干細(xì)胞的新靶點及其該靶點的作用機理，對于癌癥的攻克可謂意義深遠(yuǎn)。

義無反顧讓科研扎根祖國

翻開張素平的履歷，這條科研之路她走得從容而穩(wěn)健。從山西大學(xué)碩士到清華大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)，再到清華大學(xué)的博士之路，張素平在基礎(chǔ)理論研究中打下了堅實的基礎(chǔ)，她的科研水平也從中得到了很好的訓(xùn)練。基于良好的學(xué)業(yè)背景，她拿到加州大學(xué)圣地亞哥分校的博士后offer。

在美國做博士后的5年間，張素平打開了一扇通往新世界的大門，從此，她發(fā)現(xiàn)了自己最熱衷的領(lǐng)域——轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，并做起了新藥研發(fā)。她說，這一轉(zhuǎn)型并不是否定以前所做過的基礎(chǔ)理論研究，相反，她很推崇“只有基礎(chǔ)研究做得好才能推動轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究”的說法，她只是找到了自己更為熱愛的領(lǐng)域。

從基礎(chǔ)理論研究調(diào)整到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，站在全新的角度看待生命科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)，張素平的思維和眼界更加開闊，也更加貼近了實際。二十世紀(jì)著名的戰(zhàn)地攝影記者羅伯特·卡帕有句名言：如果你的照片拍得不夠好，那是因為你靠得還不夠近。“與疾病的對抗也如攝影一樣，如果你的研究不夠好，那是因為你離疾病本身還不夠近。”張素平說。

張素平的科研從此有了一個明確的目標(biāo)，今后開發(fā)診斷或治療的最新產(chǎn)品，她的所有研究都基于一個最簡單的目的——直接服務(wù)病人，做那個靠疾病最近，只為做好研究的人。

張素平在美國博士后研究期間的新藥開發(fā)，有些藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗，而且效果良好。張素平曾以共同第一作者的身份在PNAS，Cancer Research，Plos One等頂級雜志上發(fā)表了一系列以乳腺癌和腫瘤干細(xì)胞為研究對象的文章。對她而言，所有的首次發(fā)現(xiàn)、第一次揭示只是為了拓寬視野，這些文章只是她的研究成果的一個載體，最重要的，還是她手里的實驗，腳下的科研之路。

2015年，張素平選擇回國，在深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部腫瘤中心繼續(xù)她未完成的事業(yè)。美國的科研背景以及多年養(yǎng)成的科學(xué)素養(yǎng)，讓她成為美國三院院士Denn iscarson在深圳大學(xué)組建國際頂尖腫瘤學(xué)研究團隊的不二人選。Dennis Carson受聘于深圳大學(xué)特聘教授后，在整合現(xiàn)有腫瘤研究團隊的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步引進(jìn)國內(nèi)外腫瘤研究領(lǐng)域的專家和優(yōu)秀青年科研人員，致力于打造國際頂尖腫瘤學(xué)研究團隊，然后把世界先進(jìn)的診療技術(shù)通過這樣的團隊第一時間引入中國，建設(shè)國際一流的綜合腫瘤中心。

在癌癥頻發(fā)的現(xiàn)下，隨著國內(nèi)經(jīng)濟水平的整體提高，有條件的癌癥病人一般都會選擇去國外尋醫(yī)問藥，而張素平他們打造這支頂尖團隊的初衷就是希望借助這個平臺引進(jìn)國外技術(shù)，在不久的將來，讓有需求的病人無需出國，在國內(nèi)也可以得到世界一流水平的治療。

理想光芒萬丈，路途卻漫漫而修遠(yuǎn)。談及回國后的工作計劃，張素平的話語氣中有著對困難的清醒預(yù)知，而更多的是對未來的憧憬。

對張素平來說，回國本身是個艱難的選擇。彼時，她的整個家庭已經(jīng)定居國外，作為兩個孩子的母親，她為這條科研之路犧牲了陪伴孩子成長的機會，而獨自一人回國，少了家庭的支持，也或多或少缺少了支撐，但對她來說，沒有什么比眼前的工作更重要了。

回到深圳大學(xué)后，張素平所有的研究將在深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部腫瘤中心和加州大學(xué)圣地亞哥分校Moores癌癥中心的緊密合作下完成。深圳大學(xué)近年來的迅速發(fā)展使得技術(shù)、機制、設(shè)備等方面都表現(xiàn)出很大優(yōu)勢，有些實驗材料和數(shù)據(jù)分析的支持則會來自加州大學(xué)圣地亞哥分校，而主要參與者Kipps博士實驗室具有多年的腫瘤干細(xì)胞研究經(jīng)驗，具備完善的研究方法和成熟的技術(shù)，在生物信息分析方面也很有經(jīng)驗，可以為深圳大學(xué)的腫瘤干細(xì)胞研究提供技術(shù)支持。占了天時地利，接下來，最重要的事情就是組建一支精英團隊了，對人才的渴求也是目前困擾張素平最大的問題。

忍得了孤獨，耐得住寂寞，日復(fù)一日、年復(fù)一年地研究，在當(dāng)下社會，腳踏實地做科研，本身就是一件很難的事，在做科研的人當(dāng)中再挑選出精英或者打造精英則是更難的事。但張素平堅信，在如此好的科研平臺上，她能找到自己夢寐以求的新團隊，與她一起并肩作戰(zhàn)，造福病人。

張素平說，現(xiàn)在她最大的愿望就是多陪陪家人。“其實這是很簡單的事情，但對女性科研工作者來說，我們平衡家庭和工作的難度更大，要犧牲的也就更多。”令張素平慶幸的是，她的犧牲是值得的，目前所取得的成就讓她更有信心在這條路上走下去，同時也將吸引更多的人走上這條路，為科研奉獻(xiàn)，為人類造福。