異煙肼致藥物性肝損傷的研究

楊學(xué)敏 劉鵬園 楊開寧 高偉 王占坤

·論著·

異煙肼致藥物性肝損傷的研究

楊學(xué)敏 劉鵬園 楊開寧 高偉 王占坤

目的 調(diào)查研究抗結(jié)核藥物異煙肼日劑量與藥物性肝損傷(DILI)發(fā)生率的關(guān)系。方法 采用回顧性研究方法，收集采用HRZE方案(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)治療的結(jié)核病例1 509份，按照患者性別比、年齡、體重和異煙肼日劑量等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 所統(tǒng)計(jì)的1 509例患者中，年齡“21～30歲”組藥物性肝損傷發(fā)生率最高(28例，10.00%)，年齡“≥71歲”和“≤10歲”2組患者藥物性肝損傷發(fā)生率較低[分別是3(3.95%)和0]。在相同的體重范圍內(nèi)，異煙肼日劑量每增加0.1 g，患者DILI發(fā)生率會(huì)不同程度的升高，但僅有日劑量不大于0.5 g 的各組之間DILI發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，DILI發(fā)生率升高7.48%～15.48%(P<0.05)。結(jié)論 隨著異煙肼日劑量增加，患者藥物性肝損傷發(fā)生率逐漸升高，但日劑量>0.5 g組仍需收集更多病加以分析研究。建議臨床醫(yī)師嚴(yán)格按照說明書用藥，以提高用藥安全性和合理性，減少藥物性肝損傷的發(fā)生。

異煙肼；抗結(jié)核藥物；藥物性肝損傷；肝功能異常；HRZE

結(jié)核病是一種由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染性疾病，以肺結(jié)核最常見，也可累計(jì)全身其他多個(gè)臟器。我國(guó)是世界上結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，患者人數(shù)僅次于印度居全球第二位[1]。結(jié)核病的防治工作不僅是我們醫(yī)務(wù)人員的責(zé)任，也是整個(gè)社會(huì)不可推卸的責(zé)任。抗結(jié)核藥物異煙肼于1912年被合成，后來發(fā)現(xiàn)其具有極強(qiáng)的抗結(jié)核菌活性，并于1952年經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市[2]，因?qū)Y(jié)核分支桿菌具有高度的選擇性，抗菌力強(qiáng)，口服方便，價(jià)格便宜，自問世以后，迅速成為結(jié)核病治療的一線用藥。但異煙肼常可引起藥物性肝損傷，早在19世紀(jì)60年代末期，異煙肼致的藥物性肝損傷就已經(jīng)被人們所關(guān)注[3]。藥物性肝損傷是異煙肼主要的不良反應(yīng)之一，與其他抗結(jié)核藥物合用時(shí)，肝毒性還可能提高。一旦發(fā)生藥物性肝損傷不但增加患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，延長(zhǎng)患者病程，嚴(yán)重的甚至還會(huì)危及患者生命。臨床上因嚴(yán)重的藥物性肝損傷而不得不放棄抗結(jié)核病的患者也不在少數(shù)，此種情況還有產(chǎn)生耐藥菌株的隱患[4]。成人抗結(jié)核治療時(shí)，異煙肼口服制劑的推薦劑量為按體重每日口服5 mg/kg，最高0.3 g[5]，僅對(duì)某些嚴(yán)重結(jié)核病患兒，如結(jié)核性腦膜炎，每日按體重可高達(dá)30 mg/kg，一日量最高0.5 g。但是我院在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)過程中發(fā)現(xiàn)，某些服用抗結(jié)核藥物出現(xiàn)肝功能損害患者(非結(jié)核性腦膜炎患兒)的異煙肼日給藥劑量為0.4 g，甚至是0.5 g，超出說明書推薦劑量，部分患者因?yàn)樗幬镄愿螕p傷不得不住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間。盡管有報(bào)道認(rèn)為異煙肼所引起的藥物性肝損傷具有劑量依賴性[6]，但是異煙肼給藥劑量與藥物性肝損傷發(fā)生率之間的關(guān)系并不明確，本課題將通過回顧性分析方法，篩選滿足條件的結(jié)核病患者，對(duì)統(tǒng)計(jì)異煙肼日劑量與藥物性肝損傷的發(fā)生率的關(guān)系，比較不同給藥劑量下異煙肼的安全性，為異煙肼的臨床合理應(yīng)用和降低異煙肼致藥物性肝損傷發(fā)生率提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有數(shù)據(jù)資料來源于2004年1月至2014年12月在我院住院治療的結(jié)核病患者，從中篩選出使用HRZE(異煙肼，H；利福平，R；吡嗪酰胺，Z；乙胺丁醇，E)方案治療的患者，排除酗酒或長(zhǎng)期飲酒史、合并肝炎(如乙型肝炎、丙型肝炎和其他肝臟疾病)[7]，以藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)篩選關(guān)聯(lián)性為“肯定”、“很可能”、“可能”的病例共1 509份。所選病歷使用抗結(jié)核藥物治療前肝功能均正常。

1.2 方法 采用回顧性方法記錄患者的相關(guān)信息，具體調(diào)查內(nèi)容包括患者的性別、年齡、體重、肝病史、飲酒史及四種抗結(jié)核藥(HRZE)的用量。統(tǒng)計(jì)不同性別、不同年齡段異煙肼致藥物性肝損傷的發(fā)生率；同時(shí)按照異煙肼給藥劑量和患者體重進(jìn)行分組(異煙肼日劑量以0.3 g、0.4 g、0.5 g為界限，體重以50 kg、60 kg、70 kg、80 kg為界限將患者分為20組)，統(tǒng)計(jì)各組藥物性肝損傷發(fā)生率。抗結(jié)核藥物致藥物性肝損傷分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型，而臨床上藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致[7-9]，本研究以《抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》中藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)作為判斷患者是否發(fā)生藥物性肝損傷的依據(jù)[7]：(1)肝細(xì)胞損傷型：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥2倍正常值上限(ULN)，且堿性磷酸酶(ALP)正常或血清ALT/ALP≥5；(2)膽汁淤積型：血清ALP≥2倍ULN，血清ALT正常；或血清ALT/ALP≤2；(3)混合型：血清ALT和ALP水平同時(shí)升高，且ALT≥2 U， ALT/ALP 2～5。患者均為空腹采取靜脈血檢查患者肝功能，主要觀察指標(biāo)有ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(TBIL)和堿性磷酸酶(ALP)，統(tǒng)計(jì)各組藥物性肝損傷發(fā)生例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 納入統(tǒng)計(jì)范圍的患者共1 509例，年齡6～87歲，平均年齡(35.98±17.88)歲。共有107例患者出現(xiàn)藥物性肝損傷，藥物性肝損傷平均發(fā)生率為7.09%；男850例，其中出現(xiàn)藥物性肝損傷72例，占男性患者總數(shù)的8.47%；女659例，其中出現(xiàn)藥物性肝損傷35例，占女性患者總數(shù)的5.31%。男性藥物性肝損傷發(fā)生率較女性高，與何濤等[1]得出的結(jié)論相反，但同時(shí)也有研究的結(jié)果與本研究相同[10]。可見關(guān)于性別在藥物性肝損傷中的作用觀點(diǎn)不一，可能與男女基因型、代謝酶差異、不同地域生活習(xí)慣有關(guān)，但確切的機(jī)制目前尚不清楚。年齡“21～30歲”組藥物性肝損傷發(fā)生率最高(28例，10.00%)，年齡“≥71歲”和“≤10歲”2組患者藥物性肝損傷發(fā)生率較低[3(3.95%)和0]，這是可能是由于兒童和高齡人群屬于特殊生理狀態(tài)患者，臨床醫(yī)師為患者制定治療方案時(shí)較慎重。見表1。

表1 患者年齡段分布情況

2.2 不同體重不同劑量患者藥物性肝損傷分布情況 異煙肼日劑量“≤0.3 g”各組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，均低于1.5%。在相同的體重范圍內(nèi)，異煙肼日劑量大于0.3 g各組藥物性肝損傷發(fā)生率均高于相應(yīng)的日劑量“≤0.3 g”組(P<0.05)。異煙肼日劑量每增加0.1 g，患者藥物性肝損傷發(fā)生率增加7.48%～15.48%不等；而“>0.5 g”各組與相應(yīng)“0.41～0.5 g”組比較，無明顯差異，考慮可能與“>0.5 g”各組樣本量太小有關(guān)，因此還需要收集更多數(shù)據(jù)，進(jìn)行進(jìn)一步分析研究。異煙肼日劑量在相同范圍時(shí)，隨著患者體重的增加，藥物性肝損傷的發(fā)生率略有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同體重不同劑量患者DILI分布

注：與≤0.3 g比較,*P<0.05;與0.3～0.4 g比較,#P<0.05

3 討論

異煙肼因?qū)Y(jié)核分枝桿菌具有高度的選擇性，對(duì)生長(zhǎng)旺盛的結(jié)核桿菌有殺菌作用，對(duì)靜止期結(jié)核桿菌有抑菌作用，且對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核分枝桿菌均有殺菌作用，被稱為“全效殺菌藥”，單用適用于各類結(jié)核病的預(yù)防，與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用，適用于各類結(jié)核病的治療。目前異煙肼仍是應(yīng)用最廣泛的抗結(jié)核藥物，但異煙肼引起的藥物性肝損傷卻是結(jié)核治療過程中不能忽視的問題。當(dāng)異煙肼日劑量大于0.3 g時(shí)，藥物性肝損害發(fā)生率是明顯增加的，異煙肼日劑量每增加 0.1 g，患者藥物性肝損傷發(fā)生率增加7.48%～15.48%，從藥品“安全性”考慮，筆者建議應(yīng)按照異煙肼推薦劑量給藥。

但是有不同的觀點(diǎn)：“在20世紀(jì)70年代及以前，10萬U青霉素就可以救活1例重癥肺炎患者，現(xiàn)今100萬U的青霉素也達(dá)不到相同效果[11]。從生物進(jìn)化的角度來說 “異煙肼的最大劑量不超過300 mg/d限制是不合理的。”其實(shí)提出這一觀點(diǎn)的人很可能是忽略了一個(gè)客觀的前提條件，那就是兩藥的安全性不同：青霉素的毒性低、安全范圍大，其安全范圍可以在400～1 600萬U[12]，所以青霉素的日劑量為100萬U時(shí)其安全性是有保證的，青霉素一般只有在大劑量靜脈滴注或鞘內(nèi)給藥時(shí)才會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，且多見于嬰兒、老年人、腎功能不全等特殊生理、病理狀態(tài)患者；而異煙肼的安全性較青霉素差很多，過量可引發(fā)患者代謝性酸中毒、呼吸窘迫或急促、幻覺、驚厥和昏迷甚至導(dǎo)致死亡[5]。孫曉方等[13]研究認(rèn)為體質(zhì)量≥50 kg的患者(特別是高體質(zhì)量患者)應(yīng)該按照每千克體質(zhì)量劑量給藥，以達(dá)到異煙肼劑量個(gè)體化，減少低血藥濃度發(fā)生率，減少結(jié)核復(fù)發(fā)和耐藥的目的。該研究的不足之處為缺少合并用藥的相關(guān)數(shù)據(jù)(如潑尼松龍對(duì)異煙肼代謝的影響)，不能排除藥物間的相互作用；缺少標(biāo)準(zhǔn)劑量組與個(gè)體化劑量組結(jié)核治愈率和藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)比數(shù)據(jù)，個(gè)體化劑量組藥物安全性不能確定；且由于異煙肼血藥濃度受多種因素(如性別、年齡、體重、遺傳因素等)的影響，即使異煙肼按照每日5～8 mg/kg劑量給藥，低于治療濃度的患者占41.38%，高于治療濃度的患者占29.88%，正常血藥濃度者僅占28.74%，異煙肼個(gè)體化給藥方案安全性和有效性還有待進(jìn)一步研究。彭經(jīng)宙[14]的研究顯示高濃度異煙肼利福平治療耐多藥肺結(jié)核，能提高病灶部位藥物濃度，更好的殺死結(jié)核菌，而且臨床上未見嚴(yán)重肝損害和其他毒副反應(yīng)，但由于觀察組與對(duì)照組肝損傷率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這既不能說明2組之間藥物性肝損傷發(fā)生率有顯著差異，也不能說明2組之間無差異，考慮該結(jié)果與納入研究的病例數(shù)少有關(guān)，需要增大樣本量后進(jìn)一步分析比較。目前中國(guó)是耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，結(jié)核耐藥疫情十分嚴(yán)重，對(duì)于耐多藥結(jié)核病患者，有報(bào)道稱采取高劑量異煙肼(每日16～20 mg/kg)治療，能夠取得良好療效，特別是對(duì)低濃度異煙肼耐藥者，但是高劑量異煙肼治療結(jié)核病的安全性無可靠數(shù)據(jù)證實(shí)[15]。而根據(jù)本研究結(jié)果，超出推薦劑量使用異煙肼時(shí)，患者藥物性肝損傷發(fā)生率明顯增加。若因結(jié)核菌耐藥，導(dǎo)致治療效果差，建議醫(yī)師參考《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南》中“耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療方案”部分制定適宜的抗結(jié)核治療方案。

本研究納入統(tǒng)計(jì)的患者有1 500余例，樣本數(shù)量較大，減少了個(gè)體間偶然因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。高齡、酗酒、合并肝炎、遺傳易感性因素等均為抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素[6]。根據(jù)國(guó)人的生活習(xí)慣，有相當(dāng)部分人存在酗酒史，而大量飲酒會(huì)導(dǎo)致或加重藥物性肝損傷，其發(fā)生率可能增加2～4倍；乙肝和丙肝是我國(guó)最常見的慢性肝病，在我國(guó)乙肝病毒感染率較高，乙肝病毒攜帶者占總?cè)丝诘?0%，乙肝病毒感染相關(guān)嚴(yán)重肝病發(fā)病率也高；結(jié)核病合并丙型肝炎患者藥物性肝損傷的發(fā)生率是不合并丙型肝炎患者的5倍。為避免酗酒、合并肝炎對(duì)研究結(jié)果的影響，將存在上述兩種危險(xiǎn)因素的患者排除。在遺傳易感性因素方面，異煙肼慢乙酰化者較快乙酰化者藥物性肝損傷發(fā)生率更高，病情更嚴(yán)重；細(xì)胞色素P450酶、谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶等的基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷發(fā)生也存在相關(guān)性，但由于客觀條件限制，患者均未做上述指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，故無法制定排除標(biāo)準(zhǔn)；老年人因各器官組織功能呈生理性減退，藥物的代謝排泄受到影響，也是抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷的高危因素，但由于本研究已經(jīng)將其列為統(tǒng)計(jì)項(xiàng)目，故未予排除。而為了盡可能減少其他藥物對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的影響，我們只篩選了住院期間化療方案為HRZE的患者。但是所選患者利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的給藥劑量并不固定，并且患者當(dāng)時(shí)應(yīng)用的其他藥物也沒有納入統(tǒng)計(jì)范圍，故而不除外藥物間的相互作用對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生干擾。結(jié)核病患者一般需要6～8個(gè)月的藥物治療，抗結(jié)核藥物引起的DILI多發(fā)生在用藥后的5 d至2個(gè)月，而本研究只是統(tǒng)計(jì)分析了結(jié)核患者住院期間藥物性肝損傷發(fā)生情況，且由于客觀條件限制，患者出院后DILI發(fā)生情況并未調(diào)查統(tǒng)計(jì)，故所得結(jié)果可能具有一定的局限性，需要做進(jìn)一步的調(diào)查統(tǒng)計(jì)。

異煙肼致藥物性肝損傷的機(jī)制尚未完全闡明，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為引起藥物性肝損傷的是異煙肼的代謝產(chǎn)物，而非異煙肼，即“異煙肼毒性代謝產(chǎn)物機(jī)制假說”。研究認(rèn)為異煙肼主要是在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為異煙腙、乙酰異煙肼、異煙酸和肼等物質(zhì)，其中乙酰異煙肼先在體內(nèi)水解為乙酰肼，再進(jìn)一步水解形成肼，而肼可以與肝細(xì)胞發(fā)生過氧化反應(yīng)，引起肝臟損傷；部分乙酰肼和異煙腙，在細(xì)胞色素P450酶作用下被氧化為相應(yīng)的正離子和游離基，這些正離子和游離基能與生物大分子共價(jià)結(jié)合，造成脂質(zhì)過氧化，使肝細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡[16,17]；也有研究認(rèn)為，肼類代謝產(chǎn)物還能夠與生物大分子以共價(jià)鍵結(jié)合形成半抗原，從而引起免疫介導(dǎo)的肝損傷。隨著異煙肼致藥物性肝損傷機(jī)制研究的不斷深入，有人發(fā)現(xiàn)“異煙肼毒性代謝產(chǎn)物機(jī)制假說存在一定的缺陷和不足：一方面動(dòng)物模型不能完全模擬出臨床異煙肼肝毒性反應(yīng)；另一方面，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)未能在臨床使用相關(guān)劑量下使細(xì)胞產(chǎn)生損傷；并且按照該假說異煙肼快代謝型患者應(yīng)更容易發(fā)生藥物性肝損，但最近有研究顯示慢代謝型患者發(fā)生肝損傷的危險(xiǎn)性更高，假說與實(shí)際觀測(cè)結(jié)果矛盾；而“大分子共價(jià)結(jié)合物假說”也同樣存在缺陷，不能恰當(dāng)?shù)年U明異煙肼致藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制。近年來國(guó)內(nèi)外有研究從亞細(xì)胞水平解釋異煙肼引起藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制，其認(rèn)為線粒體功能異常是各種肝損傷發(fā)生的重要機(jī)制之一，線粒體在藥物性肝損傷發(fā)展過程中起重要作用。異煙肼可以通過多種途徑導(dǎo)致線粒體功能障礙[18]：(1)氧化應(yīng)激：異煙肼引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)與活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的產(chǎn)生有關(guān)，線粒體中過量的活性氧和活性氮是肝損傷關(guān)鍵因素。異煙肼在代謝過程中會(huì)產(chǎn)生大量的ROS，線粒體功能異常也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生增多。當(dāng)氧化還原平衡遭到破壞，大量的ROS和RNS便會(huì)氧化生物膜，產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化物，如丙二醛等。丙二醛不僅能把ROS轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)，還能通過鏈?zhǔn)椒磻?yīng)放大ROS的作用，從而導(dǎo)致線粒體膜損傷。(2)抑制線粒體呼吸酶：動(dòng)物研究顯示異煙肼引起的小鼠肝細(xì)胞凋亡與線粒體復(fù)合物Ⅰ受抑制有關(guān)。在人或小鼠細(xì)胞中異煙肼會(huì)與NAD+發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體能量穩(wěn)態(tài)和氧化還原平衡遭到破壞。另外，異煙肼的重氮?dú)溲趸镏虚g體還能夠以共價(jià)鍵形式結(jié)合到人肝微粒體上，從而引起線粒體損傷。當(dāng)線粒體受到超過自身修復(fù)能力的損傷后，細(xì)胞凋亡程序隨之啟動(dòng)，進(jìn)而引發(fā)肝損傷。

根據(jù)本研究結(jié)果，隨著異煙肼日劑量增加，患者藥物性肝損傷發(fā)生率逐漸升高，且對(duì)于絕大多數(shù)分組來說差異十分明顯，且高劑量異煙肼治療結(jié)核病的安全性目前尚無可靠數(shù)據(jù)證實(shí)，故建議臨床醫(yī)師仍需嚴(yán)格按照異煙肼說明書用藥，以提高用藥安全性和合理性，減少藥物性肝損傷的發(fā)生。如確有指征必須使用高劑量異煙肼治療時(shí)，應(yīng)對(duì)患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)還應(yīng)注意患者由于藥物性肝損傷和周圍神經(jīng)炎等藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

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072750 河北省保定市第二中心醫(yī)院藥劑科

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