單藥培美曲塞、紫杉醇脂質體及最佳支持治療PS 2分晚期肺腺癌的療效及安全性評價

賈江 劉丹

·論著·

單藥培美曲塞、紫杉醇脂質體及最佳支持治療PS 2分晚期肺腺癌的療效及安全性評價

賈江 劉丹

目的 觀察單藥培美曲塞、紫杉醇脂質體及最佳支持治療身體狀況(PS)評分為2的晚期肺腺癌的臨床療效。方法 將2014年1月至2016年10月確診的PS2分晚期肺腺癌患者共101例納入研究，隨機分為3組：培美曲塞組(PEM組，n=34)，紫杉醇脂質體組(LEP組，n=33)，最佳支持治療組(BSC組，n=34)。21 d為1個周期，共治療2個周期。觀察三組臨床療效、不良反應反應發生情況、生活質量、無進展生存時間(PFS)、總生存時間(OS)、1年生存率、隨訪期間復發和轉移情況。結果 PEM組和LEP組的DCR(61.76%、57.58%)、ORR(32.35%、27.27%)、生活質量改善率(44.12%、36.36%)、PFS(6.52個月、5.80個月)、OS(9.71個月、9.24個月)、1年生存率(35.29%、30.30%)均高于BSC組(29.41%、5.88%、20.59%、2.34個月、4.83個月、11.76%)，局部復發率(14.71%、12.12%)、遠處轉移率(26.47%、21.21%)均低于BSC組(41.18%、67.65%)，差異有統計學意義(P<0.05)。三組白細胞減少、血小板減少、乏力、關節肌肉酸痛等毒副反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。但PEM組便秘發生率顯著低于LEP組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 單藥培美曲塞、單藥紫杉醇脂質體治療PS2分晚期肺腺癌均具有較好的臨床療效與化療耐受性，較最佳支持治療可明顯改善患者癥狀和提高生活質量，延長PFS、OS及1 年生存率，但培美曲塞安全性更高。

培美曲塞；紫杉醇脂質體；最佳支持治療；晚期肺腺癌；療效

臨床資料顯示，我國肺癌死亡患者約占所有惡性腫瘤死亡患者的1/3，肺癌已成為我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1,2]。肺腺癌是好發于女性和非吸煙男性的最常見肺癌病理類型之一，屬于非小細胞癌，近年來肺腺癌發病率逐年增加[3,4]。由于肺腺癌早期臨床癥狀不典型，多數患者確診時已屬晚期，喪失了手術的最佳時機，放療和全身化療等保守治療就成為治療肺腺癌的主要手段[5]。培美曲塞(PEM)是一種葉酸抑制劑，美國臨床腫瘤學會推薦其作為治療晚期肺腺癌的一線治療藥物[6]。紫杉醇脂質體(LEP)是目前廣泛應用于治療肺癌、乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤的新型

抗腫瘤藥[7]。本研究旨在比較單藥PEM、LEP及最佳支持治療(BSC)身體狀況(PS)評分為2的晚期肺腺癌的臨床療效、毒副反應及對患者生活質量、預后的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2014年1月至2016年10月我院確診為PS評分為2的晚期肺腺癌患者共101例納入研究，隨機分為3組，其中PEM組 34 例，LEP組33例，BSC組34例。3組年齡、性別比、分期等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較 例

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準：①符合肺腺癌診斷標準，并經病理學、影像學檢查確診；②根據國際肺癌研究學會制定的肺癌TNM分期標準(第七版)判定為ⅢB或Ⅳ期；③PS評分為2；④預期生存時間≥3個月；⑤影像學檢查可見至少1個可測量病灶；⑥血常規、心、肝、肺、腎功能正常。

1.2.2 排除標準：①年齡<18歲或>80歲；②合并心、肝、肺、腎等重要臟器功能不全者；③不配合治療者；④藥物過敏者。

1.3 治療方法 3組入院后均行血尿常規、肝腎功能、影像學、腫瘤標志物等常規檢查。PEM組：培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注。LEP組：紫杉醇脂質體125 mg/m2第1天，靜脈滴注。BSC組：僅給予最佳支持治療。21 d為1個周期，共治療2個周期。

1.4 觀察指標 觀察3組臨床療效、不良反應發生情況、生活質量、無進展生存時間(PFS)、總生存時間(OS)、1年生存率、隨訪期間復發和轉移情況。

1.5 療效判定標準[8]根據實體瘤療效評價標準(RECIST)評價化療效果， 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)共4個等級。CR：病灶完全消失；PR：病灶直徑總和減少>30%；SD：病灶直徑總和減少<30%或增大<20%；PD：病灶直徑總和增加>20%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。總有效率(ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%。無進展生存時間(PFS)為開始化療到疾病進展的時間。總生存時間(OS)為開始化療到患者死亡或末次隨訪或失訪的時間。

1.6 生活質量[9,10]根據生活質量評價量表(QOL)評價患者生活質量，該量表包括良好、較好、一般、差、極差共5個等級。51～60分為良好，41～50分為較好，31～40分為一般，21～30分為差，≤20分為極差。如果QOL評分提高>10分判定為顯效，0～10分判定為穩定，如果評分降低判定為惡化。生活質量改善率=(顯效+穩定)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 3組臨床療效比較 PEM組CR0例，PR 11例，SD 10例，PD 13例，DCR為61.76%(21/34)，ORR為32.35%(11/34)；LEP組CR 0例，PR 9例，SD 10例，PD 14例，DCR為57.58%(19/33)，ORR為27.27%(9/33)；BSC組CR 0例，PR 2例，SD 8例，PD 24例，DCR為29.41%(10/34)，ORR為5.88%(2/34)。PEM組和LEP組DCR、ORR均較BSC組顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)，PEM組和LEP組DCR、ORR比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組臨床療效比較 例

注：與BSC組比較,*P<0.05

2.2 3組不良反應比較 PEM組以白細胞減少、惡心、乏力為常見，LEP組以白細胞減少及關節肌肉酸痛為常見，均可耐受。PEM組和LEP組便秘發生率顯著低于BSC組，差異有統計學意義(P<0.05)。但PEM組和LEP組白細胞減少、血小板減少、乏力、關節肌肉酸痛等毒副反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組不良反應比較 例(%)

注：與BSC組比較,*P<0.05

2.3 3組生活質量比較 PEM組顯效8例，穩定7例，惡化19例，改善率為44.12%(15/34)；LEP組顯效6例，穩定6例，惡化21例，改善率為36.36%(12/33)；BSC組顯效2例，穩定5例，惡化27例，改善率為20.59%(7/34)。PEM組和LEP組改善率均較BSC組顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)，PEM組和LEP組改善率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組生活質量比較 例

注：與BSC組比較,*P<0.05

2.4 3組PFS、OS、1年生存率比較 PEM組PFS、OS分別為6.52個月、9.71個月，1年生存率為35.29%(12/34)；LEP組PFS、OS分別為5.80個月、9.24個月，1 年生存率為30.30%(10/33)；BSC組PFS、OS分別為2.34個月、4.83個月，1 年生存率為11.76%(4/34)。PEM組和LEP組PFS、OS、1年生存率均較BSC組顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)，PEM組和LEP組PFS、OS、1年生存率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5 3組局部復發率、遠處轉移率比較 PEM組局部復發率、遠處轉移率分別為14.71%(5/34)、26.47%(9/34)；LEP組局部復發率、遠處轉移率分別為12.12%(4/33)、21.21%(7/33)；BSC組局部復發率、遠處轉移率分別為41.18%(14/34)、67.65%(23/34)。PEM組和LEP組局部復發率、遠處轉移率均較BSC組顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，PEM組和LEP組局部復發率、遠處轉移率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組局部復發率、遠處轉移率比較 例(%)

注：與BSC組比較,*P<0.05

3 討論

研究表明，肺腺癌是非小細胞肺癌的主要病理類型之一，占晚期肺癌的70%以上，已經成為全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其發生與吸煙、空氣污染、電離輻射等有關，患者預后極差[11]。個體化治療是晚期肺腺癌的主要手段，可根據病理分期、侵襲范圍、有無吸煙史等具體情況選取最佳治療手段，以期達到提高治療有效率、改善生存質量和預后的治療目的。

目前，以PEM、LEP為主的化療藥物是治療晚期肺腺癌的主要手段。PEM、LEP作為殺滅腫瘤細胞的一線治療藥物，其藥理機制和作用靶點不同。PEM是一種新型多靶點葉酸拮抗劑，通過影響葉酸依賴性酶阻礙腫瘤細胞DNA、RNA的合成，并使腫瘤細胞分裂停滯于S期，從而抑制腫瘤細胞的增殖和生長，且其具有高效、毒性小、不宜產生耐藥性的優點[12-14]。紫杉醇是從紅豆杉中提取的光譜抗腫瘤藥物，能夠影響細胞周期微管雙聚體的裝配和解聚并促進細胞分裂期間微管星狀體的產生，從而抑制細胞分裂和生長。但紫杉醇不溶于水，需借助脂質體作為載體提高其水溶性，降低耐藥性和過敏反應[15,16]。雖然全身化療在提高臨床療效、改善患者生存質量方面具有明顯優勢，但該方案引起的骨髓抑制等毒副反應較大，對患者預后造成不利影響。因此，晚期肺腺癌的最佳化療妨礙仍存在爭議。本研究旨在比較單藥PEM、LEP及BSC PS評分為2的晚期肺腺癌的臨床療效、毒副反應及對患者生活質量、預后的影響。

本研究結果表明，PEM、LEP組患者臨床療效相當，較最佳支持治療可明顯改善患者癥狀和提高生活質量，延長PFS、OS及1年生存率，表明PEM、LEP治療晚期肺腺癌均具有良好的臨床療效。此外，本研究中3組患者表現為不同程度中性粒細胞減少、血小板減少等骨髓抑制反應，但3組在骨髓抑制以及其他毒副反應方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)；而PEM、LEP組便秘發生率顯著低于BSC組，差異有統計學意義(P<0.05)；證實與BSC組相比，PEM、LEP能夠提高療效，且兩組骨髓抑制、惡心嘔吐等不良反應未明顯增加，安全性好。提示PEM、LEP能夠有效抑制腫瘤細胞生長，減輕化療藥物不良反應，從而改善患者生活質量。

綜上所述，單藥培美曲塞、單藥紫杉醇脂質體治療體力狀況PS評分為2的晚期肺腺癌均具有較好的臨床療效與化療耐受性，較最佳支持治療可明顯改善患者癥狀和免疫功能，提高生活質量，延長PFS、OS及1 年生存率。但我課題組入組病例較少，可能結果存在偏差，故擬擴大病例數，進行進一步臨床研究。

1 Siegel R,Ma J,Zou Z,et al.Cancer statistics,2014.CA Cancer J Clin,2014,64:9-29.

2 支修益，楊躍，王長利，等.中國原發性肺癌診療規范(2015年版).中國醫學前沿雜志(電子版)，2015，7：28-31.

3 彭宇，李崢，熊艷麗，等.晚期非小細胞肺癌不同含鉑兩藥方案一線化療預后因素的分析.第三軍醫大學學報，2014，36：1703-1708.

4 Peters S,Adjei AA,Gridelli C,et al.Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC):ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Ann Oncol,2012,23:vii56-64.

5 盧奕宇，楊文，唐武兵，等.比較培美曲塞和紫杉醇同期化放療治療局部晚期老年肺腺癌臨床觀察.中華腫瘤防治雜志，2012，19：450-452.

6 Sequist LV,Yang JC,Yamamoto N,et al.Phase Ⅲ study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations.J Clin Oncol,2013,31:3327-3334.

7 吳芳，陳述嫦，盧致輝，等.紫杉醇脂質體或紫杉醇聯合5-氟尿嘧啶一線治療晚期胃癌的臨床療效分析.中國腫瘤雜志，2010，21：234-236.

8 Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline (version 1.1).Eur J Cancer,2009,45:228-447.

9 錢小英，卓曼云，林海鋒，等.參芪扶正注射液及鉑類聯合培美曲塞治療老年晚期肺腺癌的療效觀察.中華腫瘤防治雜志，2016，23：155-158.

10 蘇珊，呂江青，李寧，等.培美曲塞與吉西他濱聯合鉑類一線治療晚期肺腺癌的臨床療效觀察.實用醫學雜志，2011，27：1458-1460.

11 宋霆婷,蓋慧榮,李偉,等.吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察.疑難病雜志,2015,14:778-781.

12 彭艷芝，張國棟.重組人血管內皮抑制素聯合培美曲塞和順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察.中華全科醫師雜志，2013，12：298-299.

13 Zhao Q,Cao J,Wu YC,et al.Circulating miRNAs is a potential marker for gefitinib sensitivity and correlation with EGFR mutational status in human lung cancers.Am J Cancer Res,2015,5:1692-1705.

14 Yan D,Ge Y,Deng H,et al.Gefitinib upregulates death receptor 5 expression to mediate rmhTRAIL-induced apoptosis in Gefitinibsensitive NSCLC cell line.OncoTargetsTher,2015,3:1603-1610.

15 姜金，李倫，王曉晶，等.培美曲塞聯合鉑類對比吉西他濱聯合鉑類治療晚期非小細胞肺癌的meta分析.中國肺癌雜志，2011，14：43-48.

16 蔡蔚，耿春艷，陳斌.紫杉醇脂質體聯合卡鉑一線治療Ⅳ期肺腺癌近期療效與安全性分析.華南國防醫學雜志，2014，28：1067-1069.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.11.013

066000 河北省秦皇島市第四醫院

R 734.2

A

1002-7386(2017)11-1650-03

2017-01-26)