正確理解和應用臨床實踐指南

王小欽

●述 評

正確理解和應用臨床實踐指南

王小欽

臨床實踐指南的價值已經深入人心，多數醫師和患者都愿意遵照指南來進行診斷和治療。但是指南的數量逐年增加，而且針對同一問題有多個指南，讓人不知如何取舍，也有的專家認為指南束縛了個體化治療、遏制了創新，因而排斥指南。所以，在合理應用指南之前，應該首先知曉一些基本的概念和應用原則，防止出現盲目無條件接受或全盤否定這些極端做法。

1 臨床實踐指南內涵的變遷

由于各地區和各醫師之間醫療水平存在差異，有必要制定規范的指導醫療實踐的文件。我國20世紀80年代開始制定診療常規，委托某一領域比較著名的專家撰寫，由衛生管理機構統一發布。20世紀90年代以后由一個專家小組討論后撰寫，稱為非正式專家共識性聲明。既往這些均稱為臨床實踐指南，但現在對實踐指南有了明確和公認的定義，上述診療常規、非正式專家共識聲明不再是嚴格意義上的臨床實踐指南。

從美國醫學研究所（IOM）對臨床實踐指南的定義的變化，我們可以看出臨床實踐指南的內涵已經發生了顯著的變化。1990年IOM的定義是：系統開發的多組指導意見，幫助醫生和患者針對具體臨床問題作出恰當處理和決策，從而選擇合適的衛生保健服務[1]。2011年IOM的定義是：通過系統綜述生成的證據以及對各種備選方案進行利弊評價和權衡之后提出的最優推薦意見[2]。該定義強調了循證醫學方法的重要性，要求在尋找相應的證據和通過系統的文獻評價、權衡利弊后提出推薦意見。

2014年6 月1日起美國國立指南文庫收錄指南的標準也隨之發生了變化，現在的收錄標準是[3]：系統方法制定的指南、證據是基于系統綜述的方法（應用了系統綜述方法、描述了全面的證據檢索方法、有證據總結表、有證據和推薦意見相關性的證據概要表）、由政府或醫療機構組織發起制定的（非個人）、包括各種推薦意見的利弊和可以備選的建議、5年內制定或修訂的新版本。

從國際上公認的臨床實踐指南定義和著名的指南文庫收錄標準，可以看到現在的臨床實踐指南是基于循證醫學方法制定的循證臨床實踐指南。但是，現階段國內制定的多數指南仍以非正式專家共識聲明為主，循證指南還較少，是我們需要努力的一個方向。

2 臨床實踐指南制定方法的標準化

國際上有許多專門制定指南的組織，比較著名的有英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、國際指南協作網（Guidelines International Network，GIN）、美國IOM、世界衛生組織（WHO）、蘇格蘭校際指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）等。各個機構都提出各自制定指南的步驟和標準，歸納起來包括：確定指南范疇、成立指南制定小組、簽署利益沖突聲明、提出具體臨床問題、檢索文獻選擇合格的研究、以系統綜述的方法進行證據綜合、評價證據質量、通過專家共識方法形成推薦意見內容和推薦強度、撰寫和發布指南、定期更新[4]。

制定臨床實踐指南最關鍵的步驟和核心包括：系統全面地收集證據，對證據質量進行評價和分級，根據證據的級別，以及根據臨床實際情況、醫療資源、成本效益、患者價值觀等全面權衡利弊后提出指南的推薦意見及其推薦強度。

3 證據等級與推薦強度的關系

經過全面檢索文獻、篩選文獻后把需要的證據進行系統綜述，得出證據體（evidence body），然后對這些證據體進行質量分級。現在常用的證據質量分級方法是GRADE（grading of recommendations assessment,development and evaluation）方法，該證據分級系統把證據質量分為高、中、低、極低4個級別。一般而言，高級別的證據是強推薦，低級別證據是弱推薦，但是并不一定是一一對應的關系。除了證據質量級別以外，還要權衡干預措施應用后的利弊、患者的價值觀和偏好、衛生資源使用和分布情況等（圖1）。從證據到形成推薦意見，需要應用專家共識方法來達成一致的推薦意見，正式的專家共識方法包括德爾菲法、共識形成會議法、名義群體法等。所以，在臨床實踐指南的制定過程中仍需要專家共識的方法，是制定過程中不可缺少的步驟。專家共識達成后，在指南中以1A、1B、1C、2A、2B、2C來表示推薦強度和證據質量，1代表強推薦，2代表弱推薦，A、B、C代表證據質量等級。證據質量較差的C級證據可以是強推薦（1C），而A級證據也可以是弱推薦（2A）。例如，妊娠婦女合并免疫性血小板減少癥，需要進行治療時可以首選靜脈用大劑量丙種球蛋白（1C）[5]，雖然沒有系統綜述或隨機對照試驗（RCT）等高質量的證據支持，但是因為安全性高，醫師和患者接受程度高，觀察性研究發現有一定的療效，證據等級為C，但是推薦強度為強推薦。

圖1 從證據到指南推薦意見的過程

同一證據在不同的國家、不同地區、不同醫療資源、不同人群中都可能有不同的推薦強弱。例如，某新靶向藥物，證據質量為高級別，國外為首選藥物，但是國內還沒有上市，則無法應用，在國內指南中只能是弱推薦，而首選其他藥物；某一項昂貴的檢查，在診斷和隨訪腫瘤中證據為高級別，但是國內沒有納入醫療保險，或者邊遠地區根本就沒有相應設備，則國內指南只能是弱推薦。所以，需要制定適合國情的中國指南就不能簡單翻譯國外指南，這也是需要制定基層社區醫院、邊遠地區醫院指南的原因之一。

4 臨床實踐指南應用中存在的問題

目前針對同一問題有不同的指南，質量也良莠不齊，臨床醫師需要對指南的質量進行評價，然后選擇高質量的指南應用于臨床，選擇和評價指南是臨床醫師應該掌握的基本技能之一。

現在臨床指南數量龐大、內容復雜，是不利于臨床實施和應用的原因之一。例如，2005年國外對某家醫院急診24h醫療服務的統計結果顯示，與其中18例患者具有的44種需要馬上處理的病癥相關的國家指南長達3 679頁，而閱讀這些指南就需要5d時間[6]。如何把各個指南融會貫通、合理選擇和應用也是臨床醫生應該掌握的一個重要技能。

但是也存在有的臨床問題已經有明確的指南推薦意見，臨床醫師就是不采納的情況。例如，國內輸血前常規應用地塞米松或非那根預防輸血相關的急性過敏反應，其實并沒有足夠的循證醫學證據和指南推薦，但是臨床醫師還是按照多年習慣預防性用藥。有1項RCT研究把輸血患者分為輸血前應用非那根和安慰劑兩組，發現預防性應用非那根并不能減少輸血反應。多項回顧性研究也發現預防性應用地塞米松不能減少過敏反應。根據這些文獻證據，在2012年發表的英國血液學標準委員會制定的“急性輸血反應調查和處理指南”中指出“輸血前沒有證據支持常規預防性應用抗組胺藥或糖皮質激素”[7]。但是臨床醫師還是常規預防性用藥，究其原因，可能是醫師對指南不熟悉，或者是慣性思維、態度保守等因素阻礙了該指南推薦意見的臨床實施，所以指南的推廣、傳播、實施非常重要，比制定一項新指南更重要和困難。

國外一些指南制定嚴謹，內容全面，很受醫師的歡迎，所以國內一些指南僅僅是簡單地翻譯國外指南，直接拿來應用，但是因為存在患者價值觀、衛生資源分布、醫療保險等問題，可能并不完全適用于國人，需要經過正規的改編才可以應用。

5 臨床實踐指南的應用原則和注意事項

臨床醫師在應用指南時要掌握一些基本的原則和方法。

5.1 指南眾多，如何選擇高質量的指南 指南制定、發表和評價工具（AGREEⅡ）是現在較公認的指南質量評價方法，包括6個領域23個條目。對每個條目進行1～7分的評分，最后進行綜合評分，分值越高，質量越好。需要2～4個人對每項進行獨立評分，比較麻煩，所以適用于細致、研究性的評價[8]。在臨床實踐中，臨床醫師可以對照下列幾條對指南的真實性和實用性進行快速評價，而不進行復雜的評分：真實性主要包括該指南是否包括近12個月以來最新、最全面的文獻證據，并采用科學的方法如系統綜述等方法對這些證據進行分析、評價和分級；每一條推薦意見均有推薦分級、文獻出處；實用性主要指是否包含了全部可能應用的人群（如兒童、孕婦等特殊人群），是否包含了生命質量、成本費用等各種患者關心的結局指標。總體而言，循證指南的質量高于專家共識。

5.2 指南應用的基本原則 如果患者的病情符合指南推薦的應用條件，應該盡量采用指南的建議，特別是強推薦的意見，證據等級為A級的指南意見更要優先考慮和應用，沒有特殊的理由不應該拒絕應用。

5.3 指南與個體化治療并不矛盾 指南并非法規，而是推薦建議，根據個人經驗、患者具體情況可以不采用。指南往往不適用于復雜的、有多種合并癥的患者，這時臨床醫師應該以患者為中心，個體化決策，可以超越指南，以期達到最佳療效。例如，對于慢性病貧血、腎性貧血的患者，促紅細胞生成素治療是指南強推薦的意見，但是如果該患者以前有血栓形成史，屬于容易發生栓塞的高危人群，則要慎重選擇，即使應用也需要減量，不能完全按照指南提供的參考劑量，因為該藥有增加栓塞的風險。

5.4 當多個指南的推薦意見不同時，要結合國情、患者意愿、醫療條件等綜合考慮 例如，美國指南認為血小板計數與新生兒出血發生率沒有明確的因果關系，25%新生兒的血小板計數＜150×109/L，發生大出血的概率很低，有的新生兒血小板計數正常，但仍發生蛛網膜下腔出血。所以美國指南認為沒有證據支持所謂的分娩前后安全閾值是多少，也沒有對新生兒血小板計數提出安全閾值[5]。但是荷蘭指南提出麻醉、新生兒安全的血小板閾值為＞50×109/L。結合中國國情，醫患關系比較緊張，臨床醫師應該采用比較保守的安全閾值，即檢測新生兒血小板計數，使之＞50×109/L，低于該值時應該給予治療。所以，臨床醫師處理患者時要結合臨床實際、結合患者個體情況、醫療環境等綜合判斷，進行臨床決策，不能一味依賴指南，也不能置之不理。當有多個指南意見不同時，要科學、合理決策。

5.5 如何應用國外指南 國外許多指南制定嚴謹、質量可靠，深受廣大醫師的喜愛，但在應用時要注意國內的適用性。由于不同國家或地區間文化、經濟的差異，即使是基于相同的證據也可能會導致推薦意見的差異，這意味著在一定環境下產生的指南可能并不適合于另一環境，需要結合國情改編后應用。例如，美國輸血指南提出對于成人慢性貧血患者的輸血指征是Hb＜70～80g/L，而國內由于血源緊張和患者對長期輸血有恐懼心理，一般為Hb＜60g/L方輸血，多數患者可以耐受，沒有顯著的不良反應。又如，世界各國指南均推薦急性心肌梗死后早期數小時進行經皮冠狀動脈介入治療，但我國絕大多數基層醫院沒有條件開展這項治療，這時采用藥物治療就是首選的方法。國際上正規的指南改編方法有指南改編（ADAPTE）協作組提出的利用現有指南改編、制定高質量指南的一整套方法[1]。

5.6 指南不會阻礙創新 臨床醫師不應該以個體化治療、需要創新為借口，抗拒學習和應用指南。臨床醫師的學習有幾個過程：首先是學習基本原理，機械地應用和模仿，在初級階段很難因地制宜運用；然后是在實踐中加深對知識的理解，了解應用環境和應用條件，比較熟練和靈活地運用各種知識，包括指南；最后才能達到依據常識、證據、想象、指南等，快速、直覺地做出專家型的推理和判斷的階段，只有這個階段才可能出現保障患者安全條件下的創新。所以臨床醫師只有在學習指南、熟悉指南后，才能在復雜的條件下做出快速、正確的判斷，達到專家級水平，才可能創新，指南并不會遏制創新[6]。

5.7 臨床醫師在應用指南的過程中可以從指南中尋找新的課題方向 比如美國免疫性血小板減少癥指南中大多數的推薦等級為1B、2B、1C、2C，很少有1A和2A推薦等級，說明證據來源的原始研究多數為觀察性研究，很少有RCT研究。因此，從指南中我們可以尋找到新的課題方向，如果只有C級證據，就是一個值得做的課題。這也是臨床醫師從證據使用者到證據提供者的轉變過程。

6 小結

總之，臨床醫師應該十分重視指南的合理應用，理解指南的內涵、制定方法、證據等級與推薦強度、質量評價方法、應用原則等基本概念，才可能正確、科學地運用好指南，做出精確的臨床決策。

[1]王小欽，王吉耀.循證臨床實踐指南的制定與實施[M].北京:人民衛生出版社,2016:1-8.

[2]Institute of Med icine(US)Comm ittee on Standards for Develop ing Trustworthy Clinical Practice Guidelines,Graham R,Mancher M,et al.Clinical p ractice guidelines we can trust[M].Washing ton (DC):Nationa lAcadem ies Press(US),2011.

[3]NationalGuideline Clearinghouse.2013 (Revised)c riteria for inc lusion of c linicalp ractice guidelines in NGC[EB/OL].[2016-10-14].https://www.guideline.gov/help-and-about/summ aries/inc lusion-c riteria.

[4]趙光杰,王小欽.如何循證制定臨床指南[J].中華內科雜志,2015,54 (11):919-921.doi:10.3760/cm a.j.issn.0578-1426.2015.11.003.

[5]Neunert C,Lim W,Crow ther M,et al.The American Society of Hematology 2011 evidence－based p ractice guideline for imm une throm bocytopenia[J].Blood,2011,117(16):4190-4207.doi: 10.1182/b lood-2010-08-302984.

[6]Greenhalgh T,Howick J,Maskrey N.Evidence based m ed icine:a movem ent in crisis?[J].BMJ,2014,348:g3725.

[7]Tinegate H,Birchall J,Gray A,etal.Guide line on the investigation and managementof acute transfusion reactions.Prepared by the BCSH Blood Transfusion Task Force[J].Br JHaematol,2012,159 (2):143-153.doi:10.1111/b jh.12017.

[8]Brouwers M C,Kho M E,Browman G P,etal.Developmentof the AGREE II,part 2:assessment of valid ity of items and tools to support app lication[J].CMAJ,2010,182(10):E472-478.doi: 10.1503/cmaj.091716.

（本文轉載自《中華內科雜志》2016年第55卷第12期）

《浙江醫學》對計量單位的要求

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