連云港地區28 259例妊娠中期孕婦唐氏綜合征血清學篩查結果分析

毛華芬++湯欣欣++許天龍++章榮++尹婷++鄭安舜++張璟璐++王緒云++顧瑩++王雷雷

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2017.11.088

[摘要] 目的 探討利用血清標志物對連云港地區妊娠中期孕婦進行產前血清學篩查在檢出唐氏綜合癥等先天缺陷兒中的應用價值。方法 應用時間分辨免疫熒光技術對2013年1—12月來自連云港市婦幼保健院的28 259例孕15～20+6周的孕婦進行血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）和游離人絨毛膜促性腺激素β亞基（free-β-human chorionic gonadotropin，Free-β-hCG）濃度的檢測，結合孕周、體重和年齡等因素，通過風險評估軟件進行風險評估，并對高風險孕婦進行羊水細胞染色體核型分析或超聲確診。 結果 篩查出高風險孕婦總計1 913例，其中1 550例篩查高風險孕婦接受羊水細胞染色體核型分析。檢測結果發現21-三體綜合征12例，18-三體綜合征1例，其他染色體異常7例。另外，114例NTD高風險孕婦經超聲診斷發現6例畸形兒。 結論 進行孕中期產前篩查并結合產前診斷對預防出生缺陷兒的出生、提高人口素質具有重大意義。

[關鍵詞] 產前篩查；產前診斷；唐氏綜合征；18-三體綜合征；神經管缺陷

[中圖分類號] R4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）04（b）-0088-05

Analysis of Serological Screening Results of 28 259 cases of Down 's Syndrome in Mid-pregnancy Analysis of Serum Screening Results of Down's Syndrome of 28259 Cases of Pregnant Women during the Second Trimester of Pregnancy in Lianyungang District

MAO Hua-fen， TANG Xin-xin， XU Tian-long， ZHANG Rong，YIN Ting， ZHENG An-shun， ZHANG Jing-lu， WANG Xu-yun， GU Ying， WANG Lei-lei

Prenatal Diagnosis Center， Lianyungang Maternity and Child Health Care Hospital， Lianyungang， Jiangsu Province， 222002 China

[Abstract] Objective To study the application effect of serum markers in the prenatal serum screening results of Down's syndrome of pregnant women during the second trimester of pregnancy in Lianyungang district. Methods The alpha fetoprotein and free-β-human chorionic gonadotropin of the 28 259 cases of pregnant women whose pregnant week was between 15 and 20+6 from January 2013 to December 2013 in our hospital were tested by the time-resolved fluorescence immunoassay， and the risks were evaluated by the risk evaluation software combined with the pregnant week， weight and age， and the high-risk pregnant women were given the chromosomes of ammiotic cells analysis or ultrasound diagnosis. Results 1 913 cases of high-risk pregnant women were screened including 1 550 cases receiving the chromosomes of ammiotic cells analysis， and the test results showed that 12 cases with 21-trisomy syndrome， 1 case with 18-trisomy syndrome and 7 cases with other chromosome abnormalities were discovered， besides， the ultrasound diagnosis showed that in the 114 cases with NTD high-risk， there were 6 cases of deformed children. Conclusion The prenatal screening during the second trimester of pregnancy and prenatal diagnosis is of important significance to preventing the occurrence of deformed children and improving the population quality.

[Key words] Prenatal screening； Prenatal diagnosis； Down's syndrome； 18-trisomy syndrome； Neural tube defect

出生缺陷是圍產兒死亡的重要原因，據統計我國大城市中約有1/5～1/4的圍產兒死亡是由出生缺陷造成的，即使存活也往往嚴重危害新生兒的健康，而且目前尚無有效的治療方法，患兒的出生將給家庭和社會帶來沉重的負擔。因此在孕期進行產前篩查，盡早發現異常胎兒并終止妊娠對降低圍產兒死亡率具有十分重要的意義，同時對預防有先天畸形和遺傳性疾病胎兒的出生、提高人口素質具有重大意義。為此，2013年1—12月，筆者調查了28 259例孕婦，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在連云港市定點產前篩查的醫療機構對孕婦進行宣教，在知情、自愿的原則上對28 259例孕婦進行孕中期（15～20+6周）母體血清篩查，月經不規則的孕婦以超聲頭臀長或雙頂徑來確定孕周，排除吸煙，患有胰島素依賴性糖尿病及雙胎妊娠的孕婦。

1.2 方法

1.2.1 標本采集與處理 在全市各產前篩查定點醫療機構就診的妊娠15～20+6周孕婦，在充分知情自愿并簽署知情同意書后，由經過規范培訓的專職人員采取空腹靜脈血2 mL，及時分離血清（當天無法檢測的標本應置于-20℃保存，避免反復凍融），在1周內完成檢測。

1.2.2 篩查方法 采用時間分辨免疫熒光分析檢測儀來檢測血清中的甲胎蛋白（alpha fetoprotein， AFP）和游離人絨毛膜促性腺激素β亞單位（free-β-human chorionic gonadotropin， Free-β-hCG）。儀器為VICTORTM 1420型時間分辨免疫熒光分析儀，檢測儀器和試劑盒均由Perkin Elmer公司提供。結合孕婦的孕周、年齡、體重、有無不良妊娠史，有無糖尿病及吸煙史等參數，運用Life Cycle version 3.1風險估算軟件計算21-三體綜合征、18-三體綜合征和神經管缺陷（neural tube defect， NTD）的風險。21-三體綜合征高風險的切割值為1：270，當風險值≥1：270時為21-三體綜合征高風險；18-三體綜合征高風險切割值為1：350，當風險值≥1：350時為18-三體綜合征高風險；當AFP中位數值的倍數（multiples of the median， MOM）值≥2.5時判斷為NTD高風險。

1.2.3 召回和隨訪 產前篩查高風險孕婦由該院產前篩查辦公室專職人員對其進行召回和隨訪，隨訪時間為預產期過后3個月，低風險孕婦由各地婦幼保健所及下屬衛生院采血點的醫生負責隨訪。

2 結果

2.1 篩查結果

在28 259例篩查孕婦中，對部分高風險孕婦進行超聲檢查，發現由于孕婦月經不規則、孕周不足等情況而導致21-三體綜合征高風險的有95例。排除該類因素干擾后，共有1 913例高風險孕婦被檢出，篩查陽性率為6.77%，其中1 778例（6.29%）為21-三體綜合征高風險，21例（0.07%）為18-三體綜合征高風險，114例（0.40%）為NTD高風險（表1）。

2.2 確診結果

在檢出的高風險孕婦中，有1 550例接受了羊膜腔穿刺抽取羊水細胞進行染色體核型分析，高風險孕婦產前診斷檢測率為81.02%。在羊水細胞染色體核型分析中，12例21-三體綜合征和1例18-三體綜合征孕婦被確診（表2）。另外，在21三體高風險孕婦中發現7例其他胎兒染色體異常孕（表3）。NTD高風險孕婦進行超聲檢查，發現6例孕婦存在胎兒異常，并經引產證實（表4）。

此外，該研究中還對1例高齡（36歲）孕婦進行了血清學篩查，篩查結果均為低風險（21-三體風險值為1：420，18-三體風險值為1：27 000），但羊水細胞染色體分析結果為47，XXY（表3）。另對一例β-hCG MoM值（2.77）異常的低風險孕婦（21-三體風險值為1：570，18-三體風險值為1：10 000）進行了羊水細胞核型分析，結果為46，XX，inv（12）（表3）。

2.3 產前篩查隨訪結果

對于所有高風險孕婦，均由專職人員負責召回。共召回人數1 650例高風險孕婦，召回率為86.25% 。其中，1 550例孕婦接受了產前診斷。除去產前診斷中28例確診病例，對未檢出染色體異常的1 522例高風險孕婦進行隨訪。隨訪結果顯示存在不良妊娠結局或異常胎兒的孕婦共72例，其中原因未明的引產27例，自然流產20例，超聲異常引產12例，死胎10例，羊水過少而引產的1例，活產伴腦癱患兒1例，活產伴先天性心臟病患兒1例，異常率為4.73%。

在對低風險孕婦隨訪中，一部分孕婦由于電話停機、空號等原因而失訪。共隨訪低風險孕婦23 862例，隨訪率為91.07%。隨訪結果顯示異常胎兒63例，其中宮內死胎41例，活產伴唇腭裂8例，活產伴多指（趾）6例，21-三體2例，其他異常6例，異常率為0.26%。

2.4 產前篩查低風險人群漏診結果

對產前篩查低風險人群隨訪結果表明，2例低風險孕婦的嬰兒出生后經外周血染色體核型分析診斷為21-三體綜合征，其中一例21-三體風險值為1：720。該2例孕婦的臨床資料經重新核對未發現錯誤，并對保存在-80℃的血清學樣本進行重新測定的結果仍為低風險，推測該2例21-三體綜合征漏篩病例可能是由于篩查系統本身局限性所致。

3 討論

該研究對連云港地區的28 259例孕婦進行產前篩查，檢出高風險孕婦1 913例，篩查陽性率為6.77%。劉啟蘭等對江蘇地區人群的唐氏綜合征產前篩查和診斷研究顯示篩查陽性率為5%[1]，該研究與之相比偏高。但較王立芳等對廣西地區調查的篩查陽性率（9.68%）[2] 偏低。與江蘇省出生缺陷項目組報道的21-三體綜合征高風險檢出率（5%）和18-三體綜合征高風險檢出率（0.4%）[3]相比，該研究中21-三體綜合征高風險檢出率（6.29%）偏高，18-三體綜合征高風險檢出率（0.07%）偏低。NTD高風險孕婦114例，篩查陽性率為0.4%。與賴曉敏等[4]關于龍巖市12 921例孕婦血清產前篩查結果分析[4]相比，該研究中的21-三體綜合征高風險和NTD高風險的檢出率偏高，18-三體綜合征高風險檢出率相近。這種差異可能與篩查的人群及實驗方法等有關。

對1 778例21-三體綜合征高風險孕婦進行了羊水細胞染色體核型分析，結果發現19例確診為存在染色體異常，其中21-三體綜合征12例（占63.16%），其它異常7例（占 36.84%），包括性染色體異常2例、染色體易位3例、染色體到位2例（表2）。另外，對114例NTD高風險孕婦進一步做彩色超聲檢查發現缺陷兒6例（陽性預測值為5.26%），其中無腦兒1例，脊柱裂1例，其它畸形4例（表3）。以上結果表明AFP和Free β-HCG二聯篩查能夠作為一種有效手段篩查出染色體和胎兒結構存在異常的胎兒。并且該篩查不僅能檢出如21-三體、18-三體等目標疾病胎兒，而且對由性染色體異常、染色體倒位、易位等導致的出生缺陷有一定的檢測力。無創DNA產前檢測（non-invasive prenatal testing， NIPT）是針對母血中胎兒染色體非整倍體的檢測方法。結果也提示目前應用臨床的NIPT檢測應作為血清學篩查的補充篩查，而并非替代者。一些專家也認為篩查加染色體核型分析仍然是產前診斷的金標準[5]。所以，在產前咨詢門診診療過程中，對產前篩查高風險孕婦應進行正確的引導，羊水細胞染色體核型分析應為首選，從而減少除21-三體綜合征、18-三體綜合征和13-三體綜合征以外其他染色體異常的漏篩。

在該研究中，1例高齡孕婦也參加了唐氏篩查，結果顯示21-三體綜合征風險率為1：420，18-三體綜合征風險率為1：27 000，NTD低風險。但對其進行羊水細胞染色體核型分析后發現胎兒核型為47，XXY。由于大于35歲的婦女染色體不分離發生的幾率較低齡婦女增大[6]，高齡孕婦又屬于年齡高風險范疇。因此，建議高齡孕婦直接進行產前診斷，以降低漏篩的風險。另外，該研究中還有1例孕婦產前篩查均為低風險，但Free-β-HCG的MoM值為2.77，高于參考值（0.3-2.5），經羊水細胞染色體核型分析確診為46，XX， inv（12）。黎冬梅等[7]研究表明中孕期母體血清Free-β-HCG增高除提示胎兒患染色體疾病的風險增高外，還與早產、死胎等不良妊娠結局有關。因此，在產前咨詢門診診療過程中，對于存在MoM值異常的低風險孕婦應加強重視，臨床醫生應考慮存在其他染色體異常的可能性。

在隨訪的23 862例低風險孕婦中發現2例21-三體綜合征假陰性病例，說明產前篩查只是一種篩查技術，并不是確診方法，存在一定的漏篩風險。2例21-三體綜合征假陰性病例中，其中有1例病例的篩查風險值為1：720，占50%。而陳益明等[8]曾報導過21-三體綜合征假陰性病例中篩查風險值在1/280～1/1000之間的占66.70%，與劉啟蘭等[9]報導一致，說明大部分假陰性病例的篩查風險值在1/280～1/1 000之間，如何降低漏篩率是目前面臨的難題。由此可見，風險閾值的選擇等是引起篩查假陰性的因素之一，同時選擇合理的產前篩查方案，多技術平臺聯合篩查，對符合NIPT適應癥的孕婦進行NIPT檢測，可有效減少出生缺陷的發生。

[參考文獻]

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[2] 王立芳，李東明，韋媛，等.廣西地區2009-2012年31944例孕中期孕婦產前篩查、診斷及隨訪情況分析[J].實用醫學雜志2013，29（24）：4064-4066.

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[8] 陳益明，王芳，顧琳媛，等.44566例孕婦二聯法血清篩查唐氏綜合征胎兒分析[J].中國婦幼健康研究，2013，14（5）：750-752.

[9] 劉啟蘭，胡婭莉，許爭峰，等.江蘇地區以人群為基礎的唐氏綜合征產前篩查和診斷研究[J].中華醫學遺傳學雜志，2011，14（2）：74-77.

（收稿日期：2017-01-14）