索菲布韋聯合普通IFN和利巴韋林治療1b型丙肝患者的療效觀察

楊紅梅，周斌泉，堯敏之

（撫州市第一人民醫院感染科，江西 撫州 344000）

索菲布韋聯合普通IFN和利巴韋林治療1b型丙肝患者的療效觀察

楊紅梅，周斌泉，堯敏之

（撫州市第一人民醫院感染科，江西 撫州 344000）

目的 探討索菲布韋聯合普通干擾素（Interferon IFN）和利巴韋林在1b型丙肝患者治療中的臨床效果，為1b型丙肝患者選取最優的治療方案。方法收集自2015年4月～10月在撫州市第一人民醫院感染科進行1b型丙肝治療的患者90名作為本次研究的觀察對象，根據給藥方式分為3組：對照A組30例：進行索菲布韋+利巴韋林治療，治療時間為24周；對照B組30例：普通IFN+利巴韋林治療，治療時間48周；治療組30例：索菲布韋+普通IFN+利巴韋林治療，治療時間為24周。分別在治療0周、4周、12周、治療結束時、治療結束后12周、24周行丙肝高靈敏度RNA測定。并比較3組患者在治療中的療效差異、觀察不良反應。結果接受索菲布韋治療的治療組與對照組A治療效率分別為93.33%、90%明顯高于對照組B的66.67%（P＜0.05），在治療過程中對照組A不良反應最少。結論索菲布韋聯合普通IFN和利巴韋林治療1b型丙肝患者的臨床效果優于傳統治療方案干擾素+利巴韋林，且不良反應少，在治療丙型肝炎中具有一定的臨床價值。

索菲布韋；IFN；利巴韋林；1b型丙肝

丙型病毒性肝炎（簡稱丙肝），是由丙型肝炎病毒（HCV）感染而引起的疾病，該病的發病隱匿，且呈持續進展性發展[1]。目前國際醫學公認且普遍使用的治療丙肝患者的方案為：聚乙二醇化干擾素聯合利巴韋林[2]。但該方案在治療過程中患者常會出現脫發、骨髓抑制、抑郁、流感樣癥候群等不良反應及耐受差的表現，患者的治療過程常常因此中斷，治療效果不理想[3]。本文對索菲布韋聯合普通IFN和利巴韋林在1b型丙肝患者治療中的臨床效果進行觀察比較，旨在為不適宜進行干擾素治療的患者提供臨床參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集自2015年4月～10月在撫州市第一人民醫院感染科進行1b型丙肝治療的患者90名作為本次研究的觀察對象，患者年齡30～61歲，平均年齡（46.7±5.3）歲，病程4～20年。均為女性患者。根據給藥方式分為3組，每組30名。治療組：年齡34～61歲，平均年齡（46.2±4.7）歲，病程6～17年。均為女性患者。對照組A：年齡32～58歲，平均年齡（45.3±4.2）歲，病程4～20年。均為女性患者。對照組B：年齡30～60歲，平均年齡（47.1±3.6）歲，病程5～19年,均為女性患者。本次研究對象均在治療前進行肝腎功能、血常規、甲狀腺功能、自身抗體、血糖、尿常規、眼底的檢查，基因檢測分型為：1b型丙型病毒性肝炎，符合中華醫學會丙肝防治指南(2004年)標準的診斷[4]及參照2015年歐州丙肝治療指南。

1.2 方法 藥品及使用方法 索菲布韋（美國吉利德公司），每片400 mg。治療方法：口服，1天1片，空腹或隨餐服用。普通干擾素（IFN）（凱因益生，中國北京凱因科技有限公司）。治療方法：皮下注射500萬U，隔日1次。利巴韋林（廣東南國藥業有限公司）。治療方法：口服，15 mg/（kg·d）。

治療組與對照組A患者在開始服用索菲布韋10天后行血常規、HCV-RNA、小肝腎功能檢查，后每月進行血常規、HCVRNA、小肝腎功能、游離甲狀腺功能檢查，治療時間為24周，觀察不良反應及療效。對照組B患者每月進行血常規、HCVRNA、小肝腎功能、游離甲狀腺功能檢查，治療時間為48周，觀察不良反應及療效。

以上3組患者分別在0周、4周、12周、治療結束時、治療結束后12周、24周行丙肝高靈敏度RNA測定。比較3組患者在治療期間的療效、不良反應及停藥后24周的療效差異，及時整理材料、統計、比較分析結果。

1.3 統計學方法 以上所得數據均通過SPSS18.0軟件進行處理分析，計量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 停藥后3組患者治療效果比較 經比較，停藥后接受索菲布韋治療的治療組與對照組A治療效率分別為93.33%、90%明顯高于對照組B的66.67%（χ2=9.1200，P=0.0105），治療中對照組A不良反應最少。在治療結束后治療組患者的SVR獲得率也高于對照組A與對照組B（P＜0.05）。

表1 停藥后3組患者治療效果比較

3 討論

丙型肝炎病毒根據遺傳變異性可分為6種基因型，我國以1b和2a亞型多見[5]。據統計我市丙肝患者的年齡偏大，大多數在50歲以上，基礎病多，耐受性差且很多患者已進入肝硬化失代償期。不適用于我國FDA目前批準的治療方案干擾素+利巴韋林標準化治療。干擾素作為目前臨床治療丙肝的常用藥物，可以通過阻止病毒基因的復制及表達、并對宿主免疫功能調節達到抵抗病毒的目的，相較核苷類治療藥物來說，干擾素的抗病毒治療效果更強，且治療復發率低、耐藥性也不易產生。但是近年來的臨床進展表明，干擾素治療中也會出現發熱、乏力、頭痛等流感樣癥候群表現，給患者的消化系統、造血系統、神經系統等帶來極大傷害。賈俊洋等對干擾素治療丙肝患者的不良反應進行了觀察，結果顯示40名患者中，出現白細胞降低的20位、血小板降低的13位、甲狀腺功能亢的2位，對出現不良反應的患者進行停藥及相關治療后，癥狀明顯減輕[6]。研究表明，利巴韋林可通過直接或間接作用影響宿主免疫反應，進而起到抗病毒的作用。利巴韋林聯合干擾素治療丙型肝炎始于1998年，臨床研究表明利巴韋林聯合干擾素治療丙型肝炎療效確切，但在肝移植后丙型肝炎復發患者、基礎疾病多的患者中治療效果相對較差。

索菲布韋[7]是2013年美國食品藥品監督管理局批準的一種 HCV聚合酶抑制劑，與其作用機制相同的藥物因毒性問題而在臨床試驗過程中終止或延遲因此索菲布韋是以NS5B聚合酶為靶點的唯一上市品種。索菲布韋可通過作用于病毒 RNA復制的核苷酸類似物 NS5B聚合酶位點，起到中止病毒復制的作用。在現有臨床研究中取得較好的治療效果，且安全性較好，對神經、心血管或呼吸系統的功能副作用極小，不增加心律失常的風險。在與其他直接抗病毒藥物的聯合作用中也暫未發現拮抗作用，例如：在327名未曾接受過抗病毒治療的HCV患者中應用索菲布韋、pegIFN和利巴韋林的聯合治療，治療12周后，持續病毒應答率(SVR)達到 90%，治療效果良好[8]。而且目前美國FDA已通過了索菲布韋聯合西咪匹韋用于治療慢性丙肝患者，這是一種不包括干擾素和利巴韋林的治療方案[9]。此外，索菲布韋與，索非布韋還可與其它直接抗病毒藥物（DAAs）藥物聯合應用，例如索菲布韋與NS5A抑制劑雷迪帕韋的聯合治療丙型肝炎的應用研究中，研究的4組患者中，治療12周及24周后，SVR率均達到了97%以上[10]。可見索菲布韋與其它藥物聯合作用的治療效果及安全性等都值得期待。目前索菲布韋在我國尚未上市，所以并沒有大規模使用。張靜[11]等人報道了1例通過索非布韋（100 mg）＋利巴韋林（1 000 mg）治療肝移植術后丙肝復發的男性患者，服藥兩周后復查HCV RNA定量 ＜103 IU/mL,肝功能示AST 12 U/L。ALT 18 U/L，白蛋白44 g/L。血常規示紅細胞3.9×1012/L，白細胞6.0× 109/L，血小板81×109/L，表明肝腎功能指標均正常。此后繼續進行為期12周的治療，截至停藥8周時，患者HCV RNA定量持續 ＜103 IU/mL。張敏、蘇海濱等報道了索菲布韋聯合息米普韋或ledipas治療丙型肝炎肝硬化和肝移植術后丙肝復發的患者，結果顯示治療的14位患者均在用藥后獲得了SVR，且肝功能有所恢復，治療過程中僅有輕微不良反應癥狀如關節痛、頭痛、乏力[12]。美國吉利得公司對索菲布韋進行的臨床Ⅲ期NEUTRINO試驗表明，用索非布韋＋聚乙二醇干擾素＋利巴韋林聯合治療12周后，總SVR率達90.2%。證明索菲布韋聯合其他常用抗病毒藥物在治療丙肝及治療復發患者中具有一定的臨床意義。

本研究選擇2015年4月～10月在撫州市第一人民醫院感染科進行1b型丙肝治療的患者90名作為研究的觀察對象，在治療中不斷評測患者的血常規HCV-RNA、小肝腎功能、游離甲狀腺功能，在治療結束后索菲布韋、利巴韋林、普通干擾素三藥聯合組，患者治療中出現不耐受現象的患者很少僅為2名、12周與24周患者SVR獲得率明顯高于傳統治療方案干擾素+利巴韋林治療組，且治療時間僅為24周。治愈率達到93.33%，明顯高于對照組B的治愈率66.67%。且索菲布韋聯合利巴韋林及普通干擾素治療中，出現惡心、嘔吐、眩暈等不良癥狀較少。因此本次臨床觀察證明應用索菲布韋、利巴韋林、普通干擾素共同治療1b型丙肝患者具有重要的臨床價值。索非布韋自2013年12月在美國上市以來，引起人們的廣泛關注，目前臨床研究多在高加索人中進行，在亞裔丙型肝炎患者中尚沒有進行足夠的臨床試驗，因此在應用索非布韋進行丙肝治療的患者中，為保證患者安全，治療中對不良反應及血常規的監測必不可少。

[1]陳國鳳,李冰.慢性丙型肝炎病毒感染治療進展及展望[J].醫學研究雜志,2015,44(10):1-4

[2]羅生強.慢性丙型肝炎治療進展與展望[J].傳染病信息, 2014,27(4):193-197.

[3]蔡巍,陳斌,田寧，等.FDA批準抗丙型肝炎新藥索菲布韋(sofosbuvir)上市[J].藥物評價研究,2014,37(3):285-288.

[4]中華醫學會肝病學分會,中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會.丙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志,2004,12(4):7-11.

[5]周辛波.全球抗丙肝藥物市場縱觀[J].臨床藥物治療雜志, 2015,13(6):91.

[6]賈俊洋.聚乙二醇干擾素治療慢性丙肝患者的臨床療效及不良反應[J].基層醫學論壇,2015,19(17):2341-2342.

[7]蘇迎盈,劉慧鑫,汪寧.中國丙型肝炎病毒基因型分布[J].中華流行病學雜志,2013,34(1):80-84.

[8]Lawitz E,Mangia A,Wyles D,et al.Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection[J]. N Engl J Med,2013,368(20):1878-1887.

[9]FDA批準西咪匹韋/索菲布韋聯合用藥方案治療丙型肝炎[J].世界最新醫學信文摘,2014,14(13):304-304.

[10]Afdhal N,Zeuzem S,Kwo P,et al.Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCVgenotype1infection[J].N Engl J Med,2014,370(20):1889-1898.

[11]張靜,張胥豐,劉學民，等.索非布韋聯合利巴韋林治療肝移植術后丙型病毒性肝炎復發：附1例報告[J].器官移植,2016,7 (1):61-63.

[12]張敏,蘇海濱,周雙男，等.直接作用抗病毒藥物治療丙型肝炎肝硬化和肝移植術后丙型肝炎復發的初步臨床觀察[J].傳染病信息,2015,28(5):284-287.

Observation of the curative effect of Sofosbuvir combined with IFN and ribavirin in the treatment of patients with type 1b hepatitis C

Yang Hong-mei，Zhou Bin-quan，Yao Min-zhi
（Department of infectious diseases in Fuzhou First People's Hospital，Fuzhou，Jiangxi，344000，China）

Objective To explore the curative effect of Sofosbuvir combined with IFN and ribavirin in the treatment of patients with type 1b hepatitis C.MethodsSelected 90patients with type 1b hepatitis C in our Hospital and divided into 3 groups:control group A(n=30):Sophie Bouvet plus ribavirin treatment，24 weeks of treatment time;30 cases in control group B:ordinary IFN plus ribavirin treatment，48 weeks of treatment time;30 cases in the treatment group:Sophie Bouvet+ordinary IFN plus ribavirin treatment，24 weeks of treatment time.After treatment for 0 weeks，4 weeks，12 weeks，at the end of treatment and after treatment for 12 weeks，24 weeks determined HCV with high sensitivity RNA.Compared the three groups of curative effect differences，observed adverse reactions.ResultsThe efficiency of Group A and the treatment group were 93.33% and 90%respectively，higher than that in the control group(66.67%)(P＜0.05)，The adverse reactions were the least in Group A.ConclusionThe effect of Sofosbuvir combined with IFN and ribavirin in the treatment of patients with type 1b hepatitis Cis superior to the traditional treatments interferon plus ribavirin，with less adverse reactions.

Sofosbuvir;IFN;Ribavirin;Type 1b hepatitis C

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.15.028