影響中藥材凍干粉針劑成型的因素探究

李彬　　吳晶晶

摘要：影響中藥凍干粉成型過程的幾個主要工藝參數如賦形劑用量、種類及吸濕性、共晶點或塌陷溫度、玻璃化溫度、退火等進行了綜合論述，對中藥凍干粉的成型及質量控制具有一定的指導意義。

關鍵詞：中藥材；冷凍干燥技術；粉針劑

現階段，隨著中藥注射劑品種越來越多，其提取方式提取方法的問題隨之而來，大部分中藥注射劑以有效部位入藥，成分復雜，時間久之就會出現顏色變深、沉淀、渾濁，部分失去藥效；同時，中藥注射劑穩定性差、不能久置、影響生產尤為嚴重。在國家大力發展中醫藥產業的今天，凍干技術得以有效的利用，特別是在注射劑中，前景廣闊。但是凍干劑型的復雜工藝導致生產的藥品會出現塌陷、萎縮、外觀上出現較多的冰晶、含水量太高或太低等諸多問題。本文針對凍干粉針劑型成型的因素進行探討。

1中藥凍干粉針制劑過程中出現的問題及解決方法

中藥凍干粉針中常出現表面塌陷、光潔度不夠、塊狀脫落不能分散，而正常應該色澤均勻、質地柔韌、表面光滑。中藥凍干粉針質量主要考察外觀、復水性、pH值、吸濕性、干燥失重、有效成分含量、穩定性等來衡量，若將藥品制成毫微粒凍干粉還需考察其再分散性、形態、粒徑、包封率、載藥量、體外釋藥特性等。在中藥凍干粉針制劑中經常出現以下問題：

1.1凍干粉針萎縮

包春杰等對凍干粉針萎縮的產生原因進行分析，最后得出結論是水分升華不徹底，尚有小部分水分沒有升華。這需要在凍干制作過程中嚴格控制物料濃度、凍干機中的真空度、保溫溫度及時問，并在密封室充入氮氣或者惰性氣體以達到與空氣尤其是濕氣嚴格隔離，進而避免萎縮。解決萎縮最好就是對物料徹底干燥，方式有提高干燥箱溫度、提高干燥箱真空度、延長干燥時間、調整支撐劑濃度、減少中藥制劑含水量、避免接觸潮濕空氣。可以在藥液配制中加入一些輔料來控制他的賦形，同時控制好溫度應低于共熔點，低凍結溫度和所凍樣品的共熔點有關，安全的凍結溫度應低于共熔點10℃左右。但溫度太低，則會造成能源浪費。

1.2噴瓶

預凍時溫度太高，制品沒有凍結實，升華干燥時升溫過快，制品溫度超過共熔點，部分制品熔化，在真空下少量液體從已干燥的界面噴出的現象。最低凍結溫度和所凍樣品的共熔點有關，安全的凍結溫度應低于共熔點10℃左右。但溫度太低，則會造成能源浪費。

1.3分層

升華干燥階段，如果停機超過10分鐘和干燥箱漏氣會使粉針劑產生分層。杜絕這種狀況需要首先檢查密封條是否老化，在門周圍填涂真空脂，如遇意外停機，馬上關閉真空閥門，使系統繼續保持在真空狀態下升華，另外分裝后的藥液應盡快進行冷凍干燥防止分層。

1.4結晶

在冷凍干燥中預凍結段為真空冷凍干燥的準備階段，在此過程中游離的水凝結成冰，水分會結霜在隔板上，在藥品放入干燥箱的過程中，就會掉入隔板中心，在隔板中心形成結晶。所以可采取藥品進入干燥箱再冷凍，或者給藥品加蓋保持封閉狀態。

1.5藥瓶碎裂

中藥凍干粉在凍干將近完成壓塞時，有時會出現制劑瓶破碎的問題。包春杰等探討冷凍干燥中玻璃瓶出現脫底和破裂原因，指出其碎裂數量及破碎程度與溫差及形成溫差的速率成正相關，提出通過調整溫度的方法，在升華過程中保證樣品溫度和擱板溫度之間的溫差小于20℃，即可縮短凍干周期，又可解決制劑瓶破碎問題。

2輔料對中藥凍干粉的影響

中藥材大多數不可以直接進行冷凍干燥，只有極少數可以直接進行冷凍干燥，配方中需要添加填充劑、賦形劑、穩定劑等保護劑，以達到凍干劑成分均一、表面光滑、性能穩定的劑型。凍干劑配方中固體液體比例不合理在檢查對就會不合格。如果固體含量過少就會造成藥品結構的不穩定，會塌陷，藥品與基質不能很好地融合，分散在水蒸氣中，甚至是真空室中。如果固體含量過多，藥量就會過大，凍干后的復溶也會出現問題。不同的凍干配方應根據最終的實驗結果來確定填充劑、賦形劑、穩定劑的數量。對于濃度一般控制在4%-25%，最佳濃度10%-15%，濃度過高會相對粘稠，凍干過程出現問題。同時不同配方的添加劑，對于干燥后產品殘余水分含量也有一定的影響。

2.1填充劑的種類和用量的影響

程建明等對黃芩粉針劑凍干工藝研究得到結論，乳糖和甘露醇做為填充劑對凍干粉針劑成型較差，HP-β-CD易于成型，且成型外觀較好。唐嵐等對參附青凍干工藝研究得到結論，

甘露醇>8%時產品成型效果好，從節約成本及少加添加劑的角度考慮最終確定甘露醇用量為10%。禹玉洪對大黃凍干粉針劑工藝研究得到結論，甘露醇和葡萄糖的混合作為支持劑成型性、色澤、水溶性都較好。

2.2填充劑吸濕性的影響不同填充劑，自身具有不同的吸濕性。

在作為凍干粉輔料時，這種差異將導致產品成型后及儲存時產品含水量的差異，而此變化將直接影響藥物外觀、穩定性以及療效。

3凍干工藝條件的影響

凍干過程分為預凍、升華干燥（第1階段干燥）、解析干燥（第2階段干燥）3個主要過程。

3.1預凍階段的影響因素

預凍結段為真空冷凍干燥的準備階段，在此過程中游離的水凝結成冰，會影響干燥速率與凍干產品的質量。預凍結段的影響因素有配方、凍結速率、凍結方式、凍結時間以及退火等。在此過程中，物料處于冷凍狀態，無聊在冷凍前后狀態保持不變，并且在冷凍過程中物料不會發生起泡、濃縮、收縮和溶質移動等不可逆變化，且物料成分在此過程中不會受到破壞。

3.2升華干燥階段的影響因素

升華干燥階段是第一個干燥階段，此階段把水直接變為氣體，排出的過程，大約能出去九成以上，此階段還需即熱，因為在升華過程中需要能量的轉化。提取物料的不同，熱量的需要也是不同的。影響本階段的因素有升華溫度、升華速率、加熱方式等。

3.3解析干燥階段

解析干燥階段是把前一階段干燥不完全的水繼續干燥的過程。在此階段需要足夠高的溫度才能達到，不過要注意崩解溫度。此階段需要凍干機中高真空度，才能使水順利排出，物料內外蒸氣壓較大。此階段為第二階段干燥。

4小結

真空冷凍干燥技術以其獨有的優勢，解決了生物滅活與熱敏藥物的難題，對于中藥水煎液改為中藥注射劑時，真空冷凍干燥技術的凍干粉針劑的研發與應用使很多問題迎刃而解。

但在中藥凍干粉針的研制過程中又有許多需要考慮和注意的問題，比如輔料的種類和用量對成型性和產品水分含量的影響，生產工藝條件的篩選以及凍干過程中存在的問題等。中藥寶貴遺產為我們的民眾健康民族昌盛已經和正在發揮重要作用，深信真空冷凍干燥技術在中藥制劑的研究和開發上必然有著更為廣闊而美好的前景。