多西紫杉醇聚合物膠束的應用研究進展

辛景

摘要： 多西紫杉醇對多種癌癥具有較好臨床療效，但市售制劑溶劑引發的不良反應使其臨床應用受到一定的限制。為改善這一現狀，用聚合物膠束傳遞多西紫杉醇的研究得到廣泛關注。本文綜述了近年來多西紫杉醇聚合物膠束的研究進展，以期為新型多西紫杉醇納米制劑的開發提供參考。

Abstract： Docetaxel has good clinical effect on many kinds of cancer. However， the adverse reaction caused by docetaxel and its solvent have overshadowed its clinical application. To solve this problem， this article studies on application of polymeric micelles for docetaxel delivery have been widely concerned. This article reviewed the research progress of polymeric micelles for docetaxel， providing reference for the development of novel nanoformulations for docetaxel.

關鍵詞： 多西紫杉醇；聚合物膠束；藥物傳遞系統

Key words： docetaxel；polymeric micelles；drug delivery systems

中圖分類號：R914 文獻標識碼：A 文章編號：1006-4311（2017）16-0206-02

0 引言

多西紫杉醇是紫杉醇結構改造過程中合成出來的衍生物，能夠擾亂微管的解聚組裝，使細胞分裂停止于有絲分裂期而抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡，具有廣譜抗癌活性，已經廣泛用于乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌等實體癌的治療[1]。然而，多西紫杉醇在水中溶解性極低。市售制劑采用的吐溫80增溶劑具有溶血性，容易讓患者出現嚴重過敏反應，其臨床應用受到了極大影響。近年來，為了降低毒副反應，增強抗癌活性，納米載體的多西紫杉醇傳遞系統研究取得了較大進展。常見的納米藥物載體包括脂質體、聚合物納米粒、脂質納米粒、聚合物膠束、納米乳、納米囊等。

聚合物膠束屬于納米藥物載體中的一類。達到臨界膠束濃度后，同時具有親水和憎水基團的兩親性聚合物會在水中自組裝形成膠束，具有疏水性的內核和親水性的外殼。與其它類型的納米載體相比較，膠束的疏水內核可增溶難溶性藥物，具有良好載藥性能及藥物控釋能力；親水外殼則發揮提高載藥系統穩定性的作用，改善所負載藥物的體內藥動學行為。此外，膠束的納米級粒徑能實現對腫瘤組織的被動靶向作用。隨著高分子材料化學的逐步發展，聚合物膠束被越來越多地應用于抗癌藥物傳遞系統。本文綜述了多西紫杉醇聚合物膠束的研究進展，以期為新型納米制劑的開發應用提供參考。

1 聚合物膠束制備方法

聚合物和藥物之間通過共價鍵、非共價鍵（包括靜電作用、氫鍵、疏水作用等）形成載藥膠束。根據兩者各自的理化性質，可以采用物理包埋、化學結合及靜電作用等方法制備載藥聚合物膠束[2]。

物理包埋法的原理是利用聚合物疏水嵌段的結構調整，以分子間作用力將藥物分子包封于膠束的疏水內核。載藥膠束的制備常用透析法、直接溶解法、O/W乳化法、冷凍干燥法和溶劑蒸發法。化學結合法則是利用藥物分子和聚合物之間共價鍵結合形成載藥膠束系統。此類載藥膠束中的藥物分子有兩種釋放途徑：聚合物膠束解體后，藥物和聚合物之間共價鍵斷裂，藥物隨即釋放；聚合物膠束結構完整，內部的藥物與聚合物間共價鍵斷裂，藥物從聚合物膠束里擴散而出。靜電作用法是聚合物疏水區和藥物通過靜電作用緊密結合。例如，可以通過核酸類、肽類或者蛋白質類藥物與帶相反電荷聚合物之間的靜電相互作用制備載藥聚合物膠束。

2 載藥聚合物膠束體系

許多聚合物膠束已用于負載多西紫杉醇，如維生素E聚乙二醇琥珀酸酯膠束、Pluronic膠束、聚乙二醇單甲醚-聚乳酸/Pluronic混合膠束、聚氧乙烯-聚己內酯膠束、聚乙二醇-b-聚己內酯膠束和聚乙二醇單甲醚-b-聚（L-乳酸）膠束[1]。這些報道的聚合物膠束能夠增溶多西紫杉醇，防止其過快降解，并有效提高其生物利用度和腫瘤治療效果。

2.1 聚乳酸膠束

聚乳酸在體內的最終代謝產物僅僅是水和二氧化碳，中間的代謝產物（乳酸）也屬于體內正常代謝產物且不會在體內累積。聚乳酸的生物相容性很好，是一種可生物降解的高分子材料，目前已經被廣泛應用于生物醫藥領域。季冬英等[3]用開環反應合成的聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物，采用溶劑蒸發-固體熔融分散法制得的膠束載體顯示出對多西紫杉醇優秀的載藥性能。有一些聚乳酸膠束，在日本、歐洲、美國等地區已經處于臨床評估或臨床使用階段。BIND-014就是基于聚乙二醇-聚乳酸或聚乙二醇-羥基乙酸-聚乳酸的多西紫杉醇膠束制劑，用于臨床治療轉移癌和晚期實體瘤。

2.2 聚己內酯膠束

聚己內酯屬于人工合成的聚酯類生物高分子材料，熱穩定性好，降解后的產物為二氧化碳和水，生物相容性很好，對人體無毒，作為腫瘤治療藥物的載體材料表現出良好的透過性和相容性，并可獲得滿意的藥物釋放行為。聚己內酯是美國食品與藥品監督管理局批準應用于人體的高分子材料，與其他高分子的相容性較好，可以制備性能優良的多種共聚物膠束。樸圣君等[4]探討多西紫杉醇-聚乙二醇-聚己內酯嵌段共聚物膠束治療裸鼠前列腺癌的作用，研究表明該膠束與單純多西紫杉醇相比，具有更好的體內長循環靶向作用，能更有效地抑制裸鼠前列腺癌腫瘤的增長，為治療前列腺癌的有效新型制劑。張文君等[5]采用丙酮-納米沉淀法制備聚乙二醇單甲醚-聚己內酯膠束，考察該載藥納米粒子的靶向抗腫瘤作用。體內實驗結果顯示多西紫杉醇納米粒子的抗腫瘤效果明顯優于臨床上常用的泰素帝。

2.3 混合膠束

混合膠束指的是由兩種或兩種以上兩親性聚合物按一定比例混合得到的膠束體系，其穩定性高于單組分膠束。選用天然的、低毒的聚合物制備成載藥混合膠束，可提高難溶性藥物的溶解度和穩定性，并降低毒副作用。張偉等[6]實驗制備了由Pluronic F127和Pluronic P123組成的混合膠束，并將其用作紫杉醇的納米載體，制劑的抗腫瘤活性比單一使用PluronicP123膠束系統更強。Pluronic F127是基于聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的三嵌段共聚物，其安全性高、生物相容性好，被廣泛用作納米載體材料。吳文婷[7]等選用Pluronic F127和毒性低、增溶效果好的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯15為載體材料，多西紫杉醇為模型藥物，獲得新型載多西紫杉醇混合膠束系統，以期達到增溶、增效、降低毒副作用，便于臨床應用的目的。

2.4 脂質核膠束

脂質核膠束是由脂質嵌段作為膠束內核的一種新型膠束，內核的穩定性好、疏水效果強，對親脂憎水性藥物的載藥量高，適用于靜脈給藥；臨界膠束濃度低，給藥后的體內稀釋穩定性好；制備材料簡單，易于大規模的商業性生產。胡凱莉等[8]通過薄膜水化法成功制備了二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000（PEG-2000DSPE）的載多西紫杉醇脂質核膠束，PEG鏈可以保護膠束系統和其中的藥物被機體免疫系統識別，起到長循環的作用，而成核的DSPE，可以被哺乳動物分泌的磷脂酶A2降解，具有較好的生物可降解性。

2.5 復方制劑膠束

含兩種或兩種以上藥物成分的制劑，稱為復方制劑。郭雄等[9]將多西紫杉醇和白藜蘆醇組成復方制劑，降低多西紫杉醇的用量和毒性，同時借助于白藜蘆醇的抗腫瘤干細胞作用獲得更好的治療效果。采用薄膜分散法制備了同時包載白藜蘆醇和多西紫杉醇的單甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯共聚物膠束，提高了兩種藥物溶解度，采用Box-Behnken效應面法優化了載藥膠束的處方。邵鋮祎等[10]用聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物同時增溶紫杉醇和多西紫杉醇，得到的雙藥膠束穩定性增強，并且對兩種藥物的載藥量都可以達到25%。雙藥膠束作為一種高載藥率和高穩定性的載藥形式，是膠束設計的一個新的選擇。

3 結論和展望

大量研究證明，作為一種非常有應用前景的藥物傳遞系統，聚合物膠束能夠實現藥物增溶、減毒增效、腫瘤靶向等要求。隨著分子生物學、腫瘤學、藥劑學的融合快速發展，多西紫杉醇聚合物膠束在腫瘤診治上的研究也將不斷拓展。然而，多西紫杉醇聚合物膠束的物理化學穩定性、制備質量控制、貯存條件、體內代謝和大規模生產技術等仍然有待深入研究。我們相信，隨著國內外學者的不斷努力，多西紫杉醇聚合物膠束制劑會越來越多地服務于臨床治療。

參考文獻：

[1]程樹倉，龐鑫，翟光喜.多烯紫杉醇納米制劑的研究進展[J].藥學研究，2013（01）：45-48，54.

[2]Badaoui Fatima Zohra，張燦.載藥聚合物膠束的制備和腫瘤靶向性研究進展[J].北方藥學，2013（06）：61-63.

[3]季冬英，吳瓊珠，平其能.PLA-mPEG的合成和多西紫杉醇聚合物膠束的制備[J].中國藥科大學學報，2008（03）：223-227.

[4]樸圣君，李曉剛，吳文元，等.多西紫杉醇-聚乙二醇-聚己內酯嵌段共聚物膠束治療裸鼠前列腺癌的研究[J].臨床泌尿外科雜志，2014（08）：721-725.

[5]張文君，劉芹.多西紫杉醇載藥納米粒子對小鼠肝癌移植瘤的靶向治療作用[J].實用臨床醫藥雜志，2012（05）：1-3，6.

[6]張偉.功能性Pluronic P123/F127混合膠束用于治療多藥耐藥腫瘤的研究[D].復旦大學，2010.

[7]吳文婷，石文晶，吳瓊珠，等.載多烯紫杉醇Solutol HS15/Pluronic F127混合膠束的制備及體外評價[J].藥學進展，2013，（05）：222-229.

[8]胡凱莉，賈娜，劉梅，等.多烯紫杉醇脂質核膠束的制備及性質考察[J].中成藥，2014（06）：1181-1186.

[9]郭雄，周禮宏，喬明曦，等.Box-Behnken效應面法優化mPEG-PDLLA多烯紫杉醇/白藜蘆醇載藥膠束處方[J].沈陽藥科大學學報，2016（03）：186-193.

[10]邵鋮祎，酈江平，涂家生，等.紫杉醇和多西紫杉醇雙藥膠束體外穩定性考察[J].中國藥科大學學報，2010（05）：428-434.