父供子單倍體造血干細胞移植治療惡性血液病

石聰聰　萬鼎銘　劉煒　王小穩

【摘要】 目的 探討父供子的單倍體造血干細胞移植療效。方法 25例惡性血液病男性患者行父親為供者的單倍體造血干細胞移植， 觀察患者的造血重建時間、移植物抗宿主病（GVHD）的發生率、復發率、2年總生存率及2年無病生存率。結果 ①25例患者均獲得完全植入。患者中性粒細胞≥0.5×109/L植入的中位時間為15 d（12～17 d）， 植入血小板≥20×109/L的中位時間為17 d（9～40 d）。②25例中有10例患者發生急性GVHD， 發生率40.0%， 其中2例患者Ⅲ度腸道、肝臟急性GVHD。移植后持續隨訪100 d， 慢性GVHD的患者7例， 發生率28.0%， 其中廣泛型3例。③隨訪至2014年6月， 父親供兒子移植組中原發病復發2例（8.0%）。父親供兒子移植組中16例無病存活， 9例死亡， 移植相關死亡率為28.0%。患者2年總生存率為68.0%， 2年無病生存率為68.0%。結論 父親為供者的單倍體造血干細胞移植是一種安全、有效的移植方式。

【關鍵詞】 單倍體；造血干細胞移植；供者；父親

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.12.044

目前， 對于惡性血液系統疾病來說， 造血干細胞移植成為一種有效的治療手段。由于我國獨生子女政策的實施， 部分患者不能獲得人類白細胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）全相合同胞作為供者[1-3]。近年來， 親緣間單倍體造血干細胞移植術的成功建立， 使得HLA不全相合的親屬例如患者的父母、子女、兄弟姐妹均可以成為供者， 從而解決了供者來源困難的局面。本文分析25例在鄭州大學第一附屬醫院造血干細胞移植中心實施父供子單倍體相合造血干細胞移植治療血液系統疾病的療效， 總結報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2008年8月～2013年6月期間， 25例接受父供子單倍體造血干細胞移植患者。受者年齡4～36歲， 中位年齡21歲。其中急性髓系白血病（AML）13例， 其中CR2期2例， CR3期1例；急性淋巴細胞白血病（ALL）11例， BCR/ABL基因陽性2例， T淋巴母細胞淋巴瘤性白血病1例。供者年齡28～55歲， 中位年齡40歲。HLA高分辨配型：8個點相合3例， 6個點相合3例， 5個點相合19例。

1. 2 移植方法

1. 2. 1 預處理方案 患者均采用“改良Bu/Cy+ATG”方案[4]， 阿糖胞苷針4 g/（m2·d）， （-9～-10 d）；白消安片4 mg/（kg·d）， （-6～-8 d）；環磷酰胺針1.8 g/（m2·d）， （-4～-5 d）；兔抗人胸腺T細胞免疫球蛋白2.5 mg/（kg·d）， （-2～-5 d）；卡莫司汀250 mg/（m2·d）， （-3 d）。

1. 2. 2 供者干細胞的動員、采集 供者應用重組人粒細胞集落刺激因子150 μg/次， q 12 h， 連續5 d， 血細胞分離機采集外周血造血干細胞。

1. 2. 3 移植物抗宿主病（graft-versus-host disease ， GVHD）的預防[2] 聯合采用環孢素A 3 mg/（kg·d）+嗎替麥考酚酯15 mg/（kg·d）+短程甲氨蝶呤（15 mg/m2+1 d， 10 mg/m2+3 d、+6 d）。必要時聯合甲基潑尼強龍1～4 mg/（kg·d）、他克莫司等藥物。

1. 2. 4 其他 應用脂質體前列腺素E1（20 μg/d）聯合還原型谷胱甘肽門冬氨酸鳥氨酸預防肝竇阻塞綜合征。自移植前14 d開始口服復方磺胺甲噁唑、鹽酸小檗堿片、伊曲康唑膠囊進行腸道消毒。

1. 2. 5 植活指標 以持續3 d中性粒細胞≥0.5×109/L， 3 d內不輸注血小板， 血小板≥20×109/L， 血型轉變、費城染色體的消失、性染色體的轉化、微衛星標記轉為供者， 作為移植成活標準。

1. 3 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法。

2 結果

2. 1 移植物中細胞成分及植入情況 分析流式細胞儀結果顯示， 父供子組患者植入的單個核細胞、CD34+細胞中位數分別為5.3（3.0～11.4）×108/kg、6.4（1.8～12.8）×106/kg。25例患者均獲得完全植入。患者中性粒細胞≥0.5×109/L植入的中位時間為15 d（12～17 d）， 植入血小板≥20×109/L的中位時間為17 d（9～40 d）。

3. 2 移植后GVHD的發生情況 25例中有10例患者發生急性GVHD， 發生率40.0%， 其中2例患者Ⅲ度腸道、肝臟急性GVHD。移植后持續隨訪100 d， 慢性GVHD的患者7例， 發生率28.0%， 其中廣泛型3例。

3. 3 移植后原發病復發情況 患者隨訪至2014年6月， 父親供兒子移植組中原發病復發2例（8.0%）， 1例為急性淋巴細胞白血病患者， 1例為急性髓系白血病復發患者， 后給予輸注供者干細胞、化療持續緩解18個月。

3. 4 移植后患者的生存情況 截止至2014年6月， 隨訪患者中位時間為15個月， 父親供兒子移植組中16例無病存活， 9例死亡， 5例死于重度感染， 2例為復發后死亡， 2例死于腸道、肝臟移植物抗宿主病， 移植相關死亡率28.0%。患者2年總生存率為68.0%， 2年無病生存率為68.0%。

3 討論

異基因造血干細胞移植術正越來越多的用來治療惡性血液系統疾病， HLA全相合供者的缺乏限制了其發展， 這類患者無充足的時間去尋找無關供者， 然而父母與子女存在至少5～10 HLA相合， 使得父母成為可靠的單倍體移植供者[5-7]。

目前在單倍體造血干細胞移植技術方面， 我國率先實施了非體外T細胞去除的移植方案。有研究表明[8， 9]采用的非體外TCD的GIAC方法進行單倍體造血干細胞移植取得了良好的療效， 并發現GVHD的發生率與HLA位點不合的程度無相關性。這充分表明我們已突破了HLA基因的免疫屏障， 更多的人可能作為移植供者。

部分學者認為， 供者性別因素和父系等位基因對移植存在影響。女性供者有生育史時， 由于反應性對抗H-Y次要組織相容性抗原的存在， 女供男移植過程中GVHD的發生率偏高[10-12]。Randolph等[13]發現， 男供女移植的Ⅲ～Ⅳ急性GVHD發生率升高， 總生存率明顯降低；供者與受者性別不同的移植中急性GVHD和慢性GVHD發生率明顯升高， 與供受者性別相合移植比較， 兩組總生存率有顯著差別。周玲等[14]研究18例母供子單倍體造血干細胞移植， 其中16例患者出現急性GVHD， 發生率88.9%， 4例發生移植相關死亡， 占22.2%。本組25例患者中僅10例發生急性GVHD， 發生率40.0%， 移植相關死亡率28.0%， 對比之下， 父供子移植組未出現急性GVHD、移植相關死亡明顯增加， 提示父親可作為造血干細胞移植來源。但考慮本文病例數較少， 且未考慮女性患者孕產次情況， 上述觀點有待大樣本的多中心研究。

綜上所述， 父親作為供者的單倍體造血干細胞移植是一種可靠、有效的移植方式， 為缺乏HLA全相合的移植患者提供了一種新的治療方案。

參考文獻

[1] 陶媛， 吳秉毅， 杜慶鋒， 等. 人類白細胞抗原單倍體相合造血干細胞移植治療非惡性血液病13例臨床研究. 中華內科雜志， 2014， 53（6）：473-476.

[2] 張巧， 劉林， 廖明燕， 等. 配型相合同胞供者與單倍體相合造血干細胞移植治療惡性血液病的單中心臨床研究. 國際輸血及血液學雜志， 2016， 39（3）：191-199.

[3] 萬鼎銘， 石聰聰， 謝新生， 等. 父母供子女單倍型造血干細胞移植治療惡性血液病. 中國組織工程研究， 2013， 17（10）：1753-1760.

[4] 萬鼎銘， 邵運麗， 秦童， 等. HLA單倍體與全相合異基因造血干細胞移植治療惡性血液病. 中國組織工程研究， 2012， 32（16）：6076-6080.

[5] Wang Y， Liu D， Xu L， et al. Superior graft-versus-leukemia effect associated with transplantation of haploidentical compared with HLA-identical sibling donor grafts for high-risk acute leukemia： an historic comparison. Biol Blood Marrow Transplantation， 2011， 17（6）：821-830.

[6] 王萌， 董玉君， 邱志祥， 等. 83例單倍體相合造血干細胞移植治療惡性血液病的臨床療效及預后分析. 中國實驗血液學雜志， 2016， 24（3）：833-839.

[7] 高峰， 常再娟， 馮術青， 等. 親緣間單倍體造血干細胞移植治療惡性血液病六例. 白血病：淋巴瘤， 2008（6）：459-460.

[8] Henslee-Downey PJ， Abhyankar SH， Parrish RS， et al. Use of partially mismatched related donors extends access to allogeneic marrow transplant. Blood， 1997， 89（10）：3864-3872.

[9] Lu DP. Conditioning including antithymocyte globulin followed by unmanipulated HLA-mismatched/haploidentical blood and marrow transplantation can achieve comparable outcomes with HLA-identical sibling transplantation. Blood， 2006， 107（8）：3065-3073.

[10] 鄭鵬. 親緣單倍型造血干細胞移植治療高危血液系統惡性疾病療效分析. 華中科技大學， 2014.

[11] 王順清. HLA單倍體相合造血干細胞移植研究進展. 實用醫學雜志， 2016， 32（10）：1553-1555.

[12] 陶媛. HLA單倍體相合造血干細胞移植治療非惡性血液病的臨床初步研究. 南方醫科大學， 2014.

[13] Randolph S， Gooley T， Warren E， et al. Female donors contribute to a selective graft-versus-leukemia effect in male recipients of HLAmatched， related hematopoietic stem cell transplants. blood， 2004（103）：347-352.

[14] 周玲， 何廣勝， 吳德沛， 等. 母供子非去T細胞性單倍體異基因造血干細胞移植治療惡性血液病. 中華內科雜志， 2006， 45（10）：851-853.

[收稿日期：2017-02-10]