胸水腺苷脫氨酶對結核性胸膜炎診斷價值的Meta分析

馬清光，李慧敏，李紅英

(上海市寶山區大場醫院 檢驗科，上海 200844)

·薈萃分析·

胸水腺苷脫氨酶對結核性胸膜炎診斷價值的Meta分析

馬清光，李慧敏，李紅英

(上海市寶山區大場醫院 檢驗科，上海 200844)

目的 系統評價胸腔積液腺苷脫氨酶(ADA)對結核性胸腔積液的診斷價值。方法 通過計算機檢索Pubmed，Embase、Medline、CochraneLibrary外文文獻和萬方醫學、中國知網中文文獻，全面收集胸水腺苷脫氨酶診斷結核性胸腔積液的相關研究，檢索時限為2005年1月至2016年6月。由兩位評價員分別獨立篩選文獻、提取資料和方法學評價后，采用Meta-Disc1.4軟件進行Meta分析。結果 最終納入23個研究，共3 312份病例。Meta分析結果表明，胸水ADA診斷結核性胸腔積液的敏感度(SEN)、 特異度(SPE)、 診斷優勢比(DOR)的匯總值分別為SEN=0.876，95%CI=0.859～0.892、SPE=0.899，95%CI=0.885～0.912、似然比(LR)+=8.139， 95%CI=6.644～10.327，LR-=0.172，95%CI=0.133～0.222、DOR=72.29， 95%CI=44.771～116.75、曲線下面積(AUC)=0.9535。結論 胸腔積液ADA對結核性胸腔積液的臨床診斷有較高的敏感度和特異度，胸腔積液ADA可作為診斷結核性胸腔積液的輔助指標，ADA的界限值方法是不同研究的異質性主要來源。

結核，胸膜；胸腔積液；腺苷脫氨酶；Meta分析

結核性胸膜炎是常見肺外結核表現，臨床鑒別診斷較困難。在胸腔積液中很難找到結核分枝桿菌(MTB)，培養陽性率低。胸腔積液中腺苷脫氨酶(adenosinedeaminase，ADA)活性升高是診斷結核性胸膜炎的重要輔助指標，國內外相關研究中結核性胸膜炎多是通過病史、臨床表現、影像學和胸腔積液檢查或診斷性治療反應來診斷，缺乏病因學或組織病理學證據[1-2]，而胸膜病理是診斷胸膜疾病的金標準；對照組多以惡性胸腔積液為對照，不符合統計學規范。已發表ADA薈萃分析報道，納入中文文獻較少，缺少異質性分析[3-4]。ADA檢測尚無公認的標準檢測方法，檢測結果不一致性影響臨床診斷價值[5]。為此，本研究分析近10年中、英文文獻，以胸腔鏡胸膜活檢病理、病原學為診斷金標準，對照組為非結核性胸腔積液，重新評價胸腔積液ADA對結核性胸腔積液的鑒別診斷價值，以期為ADA在結核性胸膜炎患者臨床應用進一步提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索CochraneLibrary、EMbase、MEDLINE、CBM、CNKI、WanfangData和VIP數據庫，查找有關胸水ADA對結核性胸膜炎的診斷價值的研究，檢索時限均為2005年1月至2016年6月。中文檢索詞包括：結核性胸膜炎、結核性胸腔積液、胸水腺苷脫氨酶、診斷；英文檢索詞包括：tuberculouspleurisy，pleuraleffusion，adenosinedeaminase，ADA。以PubMed為例，其具體檢索策略:①tuberculouspleurisies; ②adenosinedeaminase; ③pleuraleffusion; ④#1AND#2OR#3。

1.2 納入標準 胸水ADA對結核性胸膜炎診斷性試驗研究文獻；結核性胸腔積液診斷金標準方法：胸膜病理活檢發現肉芽腫性炎或干酪樣壞死，抗酸染色陽性，痰或胸水涂片、培養查到抗酸桿菌甚至結核菌，診斷性抗結核治療后全身癥狀緩解或胸水吸收、減少。 所有患者均符合上述診斷標準。觀察指標有敏感度(SEN)、特異度(SPE)，可提取四格表數據。

1.3 排除標準 非胸水ADA對結核性胸膜炎診斷性試驗研究文獻，結核性胸腔積液診斷金標準方法無胸膜病理活檢發現肉芽腫性炎或干酪樣壞死，無法提取四格表數據等指標。

1.4 資料提取 由兩位研究者按納入排除標準篩選文獻，并按設計好的資料提取表提取資料，最后交叉核對提取情況，如遇分歧，通過討論協商解決。文獻提取的內容包括：研究對象、研究地點、樣本量、參考方法、檢測方法、四格表數據等。

1.5 文獻質量評價 兩位研究者采用Cochrane協作網提供的診斷性研究系統評價納入研究質量評價工具QUADAS14條[6]，對納入研究進行評價。按“ 是” 、“否” 、 “不清楚” 3個判斷標準進行評價計分，納入文獻總體質量較好。

1.6 統計學方法 應用Meta-Disc1.4軟件完成，各研究結果間的異質性采用χ2檢驗，各研究間不存在統計學異質性(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；反之則采用隨機效應模型，并分析導致異質性的可能原因。對納人研究采用ROC曲線分析，計算合并SEN、SPE和曲線下面積(AUC)，所有結果均用95%CI表示。

2 結 果

2.1 納入文獻特點及質量評價 共檢出相關文獻184篇，通過閱讀文題、摘要初篩文獻56篇，進一步閱讀全文對比納入標準和排除標準，最后納入研究文獻23篇。23個研究，共3 312例。研究組1 326例，對照組1 986例。納入文獻的總體質量較好，納入文獻概況及質量評價見表1。

表1 納入研究基本特征

注：非結核組疾病譜(腫瘤、肺炎、肺栓塞、結締組織病、漏出液、膿胸等)

24個研究中，Meta-Disc1.4軟件輸出的ROC平面散點圖呈不典型“肩臂狀”，Spearman相關系數=-0.209，P=0.338，提示SEN與1-SPE呈陰性相關，不存在閾值效應。對其他來源進行異質性檢驗，結果顯示P=0.000，I2>70%，異質性較高，采用隨機效應模型進行Meta分析，SEN=0.876，95%CI=0.859～0.892、SPE=0.899，95%CI=0.885～0.912、LR+=8.139， 95%CI=6.644～10.327，LR-=0.172，95%CI=0.133～0.222、DOR=72.299，95%CI=44.771～116.75、AUC=0.9535。見圖1～3。2.2 異質性分析 采用研究的ADA臨界值方法、文獻質量、國家來源3個指標做Meta回歸分析，根據P值大小按照逆方差權重法依次排除文獻質量、國家來源的變量后，最后得出ADA臨界值方法來源的P=0.003，診斷優勢比(DOR)=0.31，95%CI=0.14～0.65。提示研究間異質性與納入研究ADA臨界值方法有關。2.3 中國和其他國家的亞組分析 分別對納入研究中國研究14篇和其他國家研究9篇，進行亞組Meta分析，中國研究：P=0.000，I2=70.4%，SEN=0.890;P=0.053，I2=41.4%，SPE=0.909、AUC=0.9490; 其他國家研究：P=0.000，I2=79.0%，SEN=0.858，P=0.001，I2=71%，SPE=0.891、AUC=0.9585。異質性較高，結果顯示敏感性、特異性均較高無明顯改變。

圖1 ADA診斷結核性胸腔積液的ROC曲線

圖2 ADA診斷結核性胸腔積液敏感性Meta分析

圖3 ADA診斷結核性胸腔積液特異性Meta分析

2.4ROC曲線法臨界值亞組分析 7個研究用ROC曲線法確定臨界值，Meta分析結果顯示為：P=0.2680，I2=21.2%，SEN=0.865；P=0.2715，I2=20.7%，SPE=0.903，AUC=0.9360。異質性減低，SEN、SPE較高。

3 討 論

本研究檢索中、英文獻，納入23個研究，納入研究對象3 312例。Meta分析結果表明，胸水ADA檢測診斷結核性胸腔積液SEN87.6%、SPE89.9%，表明其漏診率(12.4%)、誤診率(10.1%)，匯總DOR為72.3，ROC下面積AUC為0.9535，表明其診斷效能較高。

本研究結果與已報道文獻薈萃分析比較[1，4]，胸水ADA對結核性胸腔積液診斷SEN、SPE一致，ROC曲線下面積代表的診斷效能均較高，但是納入研究存在較高異質性。異質性分析表明，異質性與納入研究的質量和國家無關，ADA的臨界值取值方法是異質性重要來源，7個研究用ROC曲線法確定臨界值，合并研究異質性較小。ADA的臨界值方法有ROC曲線法、引用文獻或試劑盒說明書方法等。ADA檢測方法均為酶化學法，由于還沒有統一ADA校準物，各家儀器、試劑品牌不同，會帶來異質性影響。不同分析儀器、檢測方法，針對不同應用人群，要經過參考值的驗證評估，直接引用是不合適的。

研究發現問題。①結核性胸腔積液的診斷標準尚不統一，影響ADA診斷SEN，應以病原學和胸膜穿刺組織病理學做為結核性胸腔積液診斷金標準。②很多研究不是以非結核性胸腔積液為對照組，而是以腫瘤為對照組，也影響其診斷SPE。應該納入腫瘤、肺炎、肺栓塞、結締組織病、漏出液、炎性滲出液、膿胸等做為對照組，炎性滲出液或膿胸ADA水平升高較明顯。③各個研究ADA臨界值取值方法不統一，影響臨床診斷價值。

綜上所述，本系統評價結果顯示胸水ADA檢測對結核性胸腔積液的診斷有明確價值，可作為輔助診斷結核性胸腔積液的重要生化指標，科學合理的ADA臨界值方法，對胸水ADA對結核性胸腔積液的鑒別診斷具有重要意義。

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Diagnosticvalueofadenosinedeaminaseofpleuraleffusionfortuberculouspleurisy:ameta-analysis

MaQingguang，LiHuimin，LiHongying

DepartmentsofLaboratoryMedicine，DachangHospitalinBaoshanRegionofShanghai，Shanghai200844，China

MaQingguang，Email:jyk1058@sina.com

ObjectiveTosystematicallyreviewthediagnosticvalueofadenosinedeaminase(ADA)ofpleuraleffusionfortuberculouspleurisy.MethodsWesearchedPubmed，Embase，Medline，CochraneLibrary，CNKI，CBMdiseandWanfangDatabase，comprehensivecollectionstudiesaboutthediagnosticvalueofADAfortuberculouspleurisyfromJan.2005toJun. 2016.Tworeviewersscreenedliteratureaccordingtotheinclusionandexclusioncriteria，extracteddata，andassessedthequalityofincludedstudies.Meta-Disc1.4wasusedtoconductthemeta-analysis.ResultsAtotalof23studies(3 312cases)werefinallyincluded.Theresultsofmeta-analysisshowedthatthevalueofpooledsensitivity，specificity，LR+，LR-，diagnosticoddsratio(DOR)wereSEN=0.876，95%CI=0.859-0.892；SPE=0.899，95%CI=0.885-0.912；LR+=8.139， 95%CI=6.644-10.327；LR-=0.172，95%CI=0.133-0.222；DOR=72.29， 95%CI=44.771-116.75；AUC=0.9535.ConclusionADAdeterminationisasensitiveandspecifictestforthediagnosisoftuberculouspleurisy.PleuraleffusionADAcanbeusedasanauxiliaryindicatorindiagnosisoftuberculouspleuraleffusion.

tuberculosis，pleural;pleuraleffusion;adenosinedeaminase;meta-analysis

馬清光，Email:jyk1058@sina.com

R

A

1004-583X(2017)06-0523-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.06.017

2017-01-19 編輯:武峪峰