重見光明：光遺傳學眼罩技術

光遺傳學從發明出來伊始，就天然地和治療失明聯系起來。

生物通過感覺系統來認知外部世界。不同的生物偏重使用不同的感覺系統，比如嗅覺系統對昆蟲和嚙齒類的生存至關重要。對于人類來說，視覺系統是認識和改造世界的一個最重要的途徑，其重要性遠遠超過其他知覺。據估計，人類獲取的信息約80%來自視覺。

對人類來說，失去視覺是一件非常悲哀的事情，無法看到深愛的親人，無法獲取大部分的書本知識……長期以來，人類窮盡了智慧試圖去幫助失去視覺的人們獲得生存的能力。通過不懈的努力，當今的社會條件也的確能夠讓盲人適應現代社會生活。但是，這些方法并不能完全讓人滿意。如果有一種方法能夠像助聽器一樣，恢復或者至少部分恢復視覺，使得盲人能夠真正地看見我們這個色彩斑斕的世界，看見自己親人的模樣，哪怕這樣的“看見”是模糊的，也一定會是造福千千萬萬盲人的偉大發明。在過去，這樣的技術是一種奢望。

光遺傳學治療失明

近年來，光遺傳學的進步讓這個“奢望”變得現實起來。所謂光遺傳學是一種結合光學技術與遺傳學技術，從而實現精確控制細胞行為的方法。光遺傳學技術的關鍵是在特定細胞中植入特殊基因，該基因的表達產物能夠對不同顏色的光刺激做出敏感反應，從而使被植入的細胞具有光敏感能力。光遺傳學最主要的元件channelrhodopsin來自生長在池塘里的一種綠色水藻，它與介導人類視覺的視蛋白是遠親。與人類的視蛋白不同的是，channelrhodopsin本身就是一個陽離子通道，可以通過其配體視黃醛（retinal）在光照時的形變來打開和關閉，從而使神經元興奮起來。

由于和視蛋白的這種“歷史淵源”，光遺傳學從發明出來伊始，就天然地和治療失明聯系起來。試想，如果我們能將這些光遺傳學元件“安裝”到我們視網膜里的細胞中，那么就有望讓失去視覺能力的視網膜重獲新生，尤其是對于像視網膜色素變性這樣直接破壞視網膜中的光感細胞的疾病。如果將光遺傳學技術的元件植入到視網膜細胞中，使得這些被植入的視網膜細胞能夠代替受損的光感細胞執行感應光線的任務，那么我們是不是就能讓失明的眼睛重新“看見”美麗的世界？

前進途中困難重重

然而，一個偉大的事業不可能順順利利得以實現，還有許多的困難需要克服。

首先，如何將光遺傳學的基因表達到視網膜的感覺神經元里？一般是通過病毒的方法將感光蛋白引入人體。但是，這種方法需要非常謹慎，因為這有可能導致自身免疫系統激活從而產生更大的麻煩。近年來，由于基因治療技術的多年持續的投入，這方面的困難已經得到了較好的解決，人們累積了很多將基因安全地導入人體細胞的經驗。對于視網膜來說，一種腺相關病毒（AAV）的亞類AAV2，因具有優良的感染視網膜細胞的能力，并且幾乎不會激活自身免疫系統，目前已經被大量地應用于視網膜的基因治療，尤其是像視網膜色素變性這樣的退行性疾病。視網膜色素變性是一種視網膜感光細胞退化導致的遺傳性疾病，與多個基因的突變有關，全球視網膜色素變性有超過100萬的患者。在這個基礎上，很多大公司開始進入眼科疾病的基因治療領域。國際制藥巨頭百健（Biogen）與其合作伙伴應用遺傳技術公司（AGTC）就罕見眼科疾病基因治療項目簽訂了超過10億美元的合作協議。AGTC公司自身擁有AAV基因治療平臺發展的多條早期臨床和臨床前眼科基因治療的管線，治療領域涉及視網膜色素變性等多個遺傳性疾病。

其次，在解決了基因“植入”的問題之后，還有一個最大的問題是channelrhodopsin的感光譜太窄，比如ChR2只感受藍光。這樣的特性對于實驗科學來說是個優良的特性，但如果用作視覺感受器的話應用范圍就不夠廣泛。雖然藍色很漂亮，但畢竟我們不是生活在一個純藍的世界中，所以，如果不能感受其他波段的光的話，患者不僅無法感受世界的色彩斑斕，而且幾乎還是看不到外部世界。最近，法國眼科疾病基因治療公司GenSight Biologics和來自美國紐約的初創公司Bionic Sight致力發展的一項技術可能有望解決這個問題。

基因治療+可穿戴儀器

GenSight Biologics公司位于巴黎，是一家致力于基因治療的公司。該公司在2013年完成了A輪2 000萬歐元以及2015年B輪3 200萬歐元的融資。GenSight Biologics公司運用AAV發展了多個針對退行性視網膜病變以及中樞的退行性疾病的基因治療方案，部分已經進入臨床研究階段。最近，GenSight Biologics公司和其合作者試圖通過將光學成像技術與光遺傳學結合，構建一種可穿戴的設備來綜合實現對視網膜色素變性患者視覺的恢復。他們的設備類似一種特殊的眼罩，其表面是一臺被稱為Asynchronous Time-Based Image Sensor（ATIS）的特殊攝像機以及數字微鏡陣列（Digital Micromirror Array，DMD）。ATIS用于捕捉患者眼前的景物，而眼鏡里的微處理器則會將ATIS捕獲的圖像通過DMD轉換為特定波長的光學刺激，以激活被植入光遺傳學元件的視網膜細胞。通過這樣的多重工程組合，視網膜色素變性的患者有可能看到眼前的景象，雖然在他們腦中呈現的景物還是單色的。GenSight Biologics公司已經在失明的猴子和老鼠身上進行了一系列試驗，結果表明動物們在一定程度上恢復了它們的視力。該公司下一步將在人體開展研究。

另一家早期階段的創業公司Bionic Sight公司也加入了這場競爭，公司的創始人是美國康奈爾大學的一位教授，他們專注于視網膜退行性疾病的治療。他們的方案看上去和GenSight公司的大同小異。與Gensight Biologics公司不同的是，Bionic Sight本身是一家醫療器械公司，所以在儀器環節可能會有更多的創新能力。目前，Bionic Sight公司已經證明能夠模仿正常圖像的形成過程，在基因植入這個環節，他們選擇了與知名的基因治療公司AGTC合作。基于AGTC在AAV基因治療領域的強大實力，相信兩者的技術和能力的強強組合能夠加速這項技術的發展。

總之，這項技術綜合了基因治療和可穿戴儀器的研發，是一項完美結合生物和電子工程的前沿技術。另外，國內外的一些專家也在研究通過納米技術的方法增加光遺傳學元件的感光光譜。例如，一些納米粒子能夠將波長較長的光轉化為波長較短的光，這個特性稱為“上轉換”。將上轉換的納米材料導入視網膜的話，那么預先表達光遺傳學元件的視網膜細胞就有可能感受藍光之外的光譜。從長遠來看，納米技術、基因治療、電子工程等前沿技術的結合能夠產生奇妙的化學反應。相信在未來，盲人恢復光明、重見美好世界的那一天，或許已經不遠了。