替米沙坦聯合瑞舒伐他對原發性高血壓3級患者心室重塑的效果研究

龍一文，楊勁松，唐 穎

(貴州省黔東南州人民醫院:1.藥劑科;2.心內科，貴州凱里 556000)

替米沙坦聯合瑞舒伐他對原發性高血壓3級患者心室重塑的效果研究

龍一文1，楊勁松2，唐 穎1

(貴州省黔東南州人民醫院:1.藥劑科;2.心內科，貴州凱里 556000)

目的 評估原發性高血壓(pHT)3級患者聯合應用替米沙坦與瑞舒伐他汀對心室重塑的改善效果。方法 回顧性研究192例pHT3級患者，依據治療方案不同分為，聯合組(替米沙坦+瑞舒伐他汀聯合治療)41例,沙坦組(替米沙坦治療)53例，他汀組(瑞舒伐他汀治療)48例，對照組(未接受上述兩種藥物治療)50例。治療6個月后，比較4組血壓、血脂及心室重塑指標。結果 4組收縮壓、舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白比較差異有統計學意義(P<0.05)；4組的心室重塑指標，包括室間隔厚度、左室后壁舒張末期厚度、左室舒張末內徑、室壁運動積分指數、頸動脈內膜-中膜厚度及基質金屬蛋白酶-9比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論 聯合應用替米沙坦與瑞舒伐他汀能顯著改善pHT3級患者的心室重塑程度。

高血壓，原發性；心室重構；替米沙坦；瑞舒伐他汀

臨床研究已證實，高血壓會導致不同程度的心室重塑，心臟負荷程度越大，心室重塑越嚴重，尤其是原發性高血壓(primary hypertension，pHT)3級的患者更為明顯。心室重塑是指心臟在長期高負荷情況下發生的病理性改變，主要體現在左心室肥厚、心肌纖維化及主動脈內膜-中膜增厚等[1]。Meta分析證實，心室重塑是pHT患者發生腦卒中、慢性心力衰竭、心絞痛、慢性腎衰竭等諸多并發癥的病理基礎。因此近年來臨床治療pHT3級患者的重要目標是改善和逆轉心室重塑[2]。已有眾多臨床試驗顯示，他汀類、血管緊張素酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體抑制劑等藥物能改善心室重塑[3-6]，但是大多數臨床試驗多為單藥分析，療效也不顯著。故本研究將他汀類與ARB類藥物聯用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年3月在本院就診的pHT3級患者192例作為研究對象，其中男118例，女74例，平均年齡(49.6±7.8)歲，所有患者均書面簽訂知情同意書，本研究經本院醫學倫理委員會研究審核通過。所有患者依據治療方案不同分為4組，聯合組(替米沙坦+瑞舒伐他汀聯合治療)41例,沙坦組(替米沙坦治療)53例，他汀組(瑞舒伐他汀治療)48例，對照組(未接受上述兩種藥物治療)50例。4組患者在年齡、性別、BMI、病程、既往內科病史等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)pHT3級診斷標準和血壓分級依據中華醫學會制訂的中國高血壓防治指南(2015年修訂版)；(2)根據病史、體檢、實驗室檢查及影像學檢查排除繼發性高血壓，明確診斷為pHT；(3)研究前1個月內未服用任何他汀類及ARB類藥物；(4)堅持按醫囑隨訪，臨床資料齊全。排除標準：(1)既往病史有繼發性高血壓、急性冠脈綜合征、嚴重心律失常、心肌梗死、各種類型心肌病及慢性心力衰竭病史；(2)合并腦、肺、肝、腎等重要臟器嚴重功能不全；(3)合并有急、慢性感染疾病，惡性腫瘤或血液系統疾病；(4)對研究中所用藥物過敏。

1.2 方法

1.2.1 給藥方案 4組患者均按照中華醫學會制訂的中國高血壓防治指南(2013年修訂版)要求予以正規抗血壓治療。其中聯合組予以替米沙坦片(80 mg，口服，1天1次)與瑞舒伐他汀片(10 mg，口服，每晚1次)聯合治療；沙坦組僅予以替米沙坦片(80 mg，口服，1天1次)治療；他汀組予以瑞舒伐他汀片(10 mg，口服，每晚1次)治療；對照組接受非ACEI或ARB類降壓藥物治療，但因各種原因未接受他汀類藥物治療。4組患者的療程均為6個月。

1.2.2 心室重塑評價方法

1.2.2.1 心室結構超聲檢測 4組患者均于清晨接受心臟彩色超聲多普勒儀(購自Philips公司的ATL-HDI5000型儀器)，探頭為S4，頻率設定為2.0～4.0 MHz，測量左室舒張末內徑(LVEDd)、室間隔厚度(IVST)、左室后壁舒張末期厚度(LVPWT)數值，室壁運動積分指數(WMSI)。WMSI數值通過半定量分析方法計算獲得。根據美國超聲學會的16節段分段法將心室進行節段劃分，評估每個節段室壁積分，標準為：正常運動1分，運動減弱2分，無運動3分，出現室壁矛盾運動4分，存在室壁瘤5分；各節段室壁積分之和與室壁節段數之和的比值即為WMSI具體數值。

1.2.2.2 頸動脈內膜-中膜厚度(IMT)檢測 應用線性探頭，頻率設定為7.0 MHz，對4組患者的頸動脈系統進行檢測IMT，以心臟舒張末期頸總動脈分叉處的近端下方1 cm動脈長軸切面最厚處為本研究IMT檢測位點。

1.2.2.3 組織纖維化指標檢測 4組患者均在清晨空腹從肘靜脈取靜脈血5 mL，肝素抗凝，4 ℃溫度下3 000 r/min速度離心10 min，分離血漿。采用夾心酶免疫定量分析技術檢測血清樣本中基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平，所用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒購自美國 BD公司。收集血清，應用生化檢測儀檢測樣本中總膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)水平。4組患者均于清晨在靜臥餐前檢測血壓3次，記錄收縮壓(SBP)與舒張壓(DBP)的平均值。

1.2.3 不良反應 記錄4組患者在住院治療期間和隨訪1年內主要藥物不良反應發生例數。不良反應主要為胃腸道反應(如便秘、腹瀉、惡心、嘔吐等)、肝功能異常(如轉氨酶升高)及橫紋肌損害。

表1 4組血壓及血生化指標的比較

表2 4組心室重塑指標分析比較

2 結 果

2.1 血生化及血壓指標 4組SBP、DBP、CHOL、LDL、HDL比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 心室重塑指標 4組的心室重塑指標，包括IVST、LVPWT、LVEDd、WMSI、IMT及MMP-9比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 不良反應 4組患者在研究及隨訪期間均未出現橫紋肌損害、腎衰竭、過敏性休克等嚴重不良反應，惡心嘔吐等胃腸道反應及肝功能異常發生率4組比較差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 4組不良反應發生比較[n(%)]

3 討 論

高血壓是我國嚴重公共衛生問題，已被國家衛計委列入基本公共衛生服務重點監測慢性疾病范疇。pHT3級患者大多具有吸煙、家族史等多種危險因素，故絕大多數患者分層大都為極危險組。流行病學研究證實，pHT3級患者發生腦卒中、視網膜動脈硬化、冠心病、慢性心力衰竭及腎功能不全等多種心腦血管疾病風險顯著高于血壓正常人群[7]。目前認為高血壓導致多種心腦血管系統并發癥的病理基礎是心室重塑，而病理生理研究顯示高血壓導致心室重塑是存在一個復雜的機制[8]，主要有：(1)長期高血壓會導致中小動脈收縮，增加外周血管阻力，心臟前負荷顯著增加，左心室收縮需要做更多的能量，心肌耗氧量增加，因此心室肌細胞肥大[9]；(2)患者大多攝鹽過多，循環血容量增加，心臟后負荷顯著增加，因此也會導致左心室肌細胞肥大[2,10]；(3)機體交感神經系統及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)均顯著激活，心肌局部血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)水平顯著增高，誘導心肌細胞發生肥厚，細胞間膠原纖維顯著增加[8]；(4)大動脈維持高血壓狀態，血流剪切力過高，內皮細胞受損后反應性增生，中層平滑肌細胞增生，且彈力纖維破壞，膠原纖維過度增生，導致大動脈IMT顯著增加[9,11]。目前國際上對于高血壓的治療均重點提出要改善及逆轉心室重塑，降低患者遠期心腦血管事件發生風險。

已有多種藥物被證實能改善及逆轉心室重塑，這也成為研究熱點之一。他汀類藥物已被證實能有效改善慢性心力衰竭及高血壓患者的心室重塑程度，其作用機制不僅限于調脂，而且也能改善動脈內皮功能，降低斑塊局部炎癥反應，有效降低心臟前后負荷，同時對心肌細胞肥厚及細胞外膠原纖維增生有顯著抑制作用[12]。瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，近年來研究證實其對心梗后心室擴張、缺血性心肌病及慢性心力衰竭具有較好的治療療效，其作用機制在于有效抑制心室重塑[12]。但目前臨床對瑞舒伐他汀改善高血壓患者心室重塑指標的報道尚不充分。ARB也是較為關注的抑制心室重塑藥物，其能直接阻斷ATⅡ與ATⅡ受體結合，導致ATⅡ不能誘發大動脈血管收縮及心臟收縮增強等生理效應[13]。替米沙坦是臨床常用的ARB類藥物，研究也證實，增加一氧化氮與前列環素合成，減少內皮素分泌等作用，因此認為其能有效抑制心室重塑[14]。然而臨床實踐發現包括替米沙坦在內的ARB藥物改善pHT3級患者的心室重塑作用尚不能令人滿意，因此有研究者提出兩種干預心室重塑的藥物聯用可能有效改善高血壓3級患者心室重塑程度。因此本研究探討瑞舒伐他汀聯合替米沙坦對pHT3級患者心室重塑的干預效果，為臨床治療提供更好的循證依據。

本研究結果顯示，聯合應用瑞舒伐他汀與替米沙坦患者的收縮壓及舒張壓降低最為顯著，且血脂紊亂狀況改善最為明顯，其效果均超過單用瑞舒伐他汀或替米沙坦，這說明瑞舒伐他汀與替米沙坦的臨床藥理反應具有協同效果。本研究選擇心室結構指標、頸動脈IMT及MMP-9作為反映患者心室重塑的指標，結果顯示藥物聯合應用pHT3級患者的心室重塑改善程度最為明顯。值得注意的是住院及隨訪期間各組患者均沒有出現嚴重不良反應，顯示聯合應用瑞舒伐他汀與替米沙坦的治療方案的安全性較好。由于本研究的臨床標本量較小，因此本研究結果仍需要大樣本、多中心的臨床研究進一步證實。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.14.035

龍一文(1967-)，副主任藥師，本科，主要從事藥劑科方面研究。

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