血清促血管生成素水平在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者預(yù)后評估中的應(yīng)用

裴玉春，劉俊，周政，陰金波，裴麗

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 神經(jīng)外科，重慶 400037；2.瀘州市合江縣人民醫(yī)院 康復(fù)科，四川 瀘州 646000)

·論 著·

血清促血管生成素水平在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者預(yù)后評估中的應(yīng)用

裴玉春1，劉俊1，周政1，陰金波1，裴麗2

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 神經(jīng)外科，重慶 400037；2.瀘州市合江縣人民醫(yī)院 康復(fù)科，四川 瀘州 646000)

目的：觀察動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)患者血清促血管生成素(Ang)水平、特異性受體Tie-2水平及其變化趨勢，探討Ang在aSAH患者預(yù)后評估中的應(yīng)用價值。方法：收集111例aSAH患者作為研究對象，分別于發(fā)病后8、24、72h檢測血清Ang-1、Ang-2、Tie-2水平，并選擇120例同期健康成年人作為對照，比較不同預(yù)后aSAH患者血清Ang水平及變化趨勢，分析血清Ang水平與患者預(yù)后結(jié)局之間的關(guān)系。結(jié)果：Ang-1水平和Ang-1/Ang-2值在發(fā)病后8h內(nèi)已顯著高于健康對照組水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)后8、24和72haSAH血清Ang-1表達(dá)水平預(yù)后良好組均高于預(yù)后不良組；aSAH后72h血清Ang-2水平高于預(yù)后不良組，aSAH后24h特異性受體Tie-2水平高于預(yù)后不良組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，aSAH發(fā)病后8、24和72h血清Ang-1表達(dá)水平和aSAH后24h特異性受體Tie-2水平是aSAH患者預(yù)后的影響因素。結(jié)論：aSAH患者血清Ang-1水平變化趨勢與預(yù)后情況呈正相關(guān)，Ang-1可以作為判定aSAH預(yù)后的重要生物標(biāo)志物之一。

促血管生成素；動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血；預(yù)后；前瞻性研究

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)是一種常見的出血性腦血管病[1-2]。目前對aSAH預(yù)后血清標(biāo)志物的研究還需進(jìn)一步探索[3-4]。促血管生成素(angiopoietin，Ang)是一個與新生血管生成密切相關(guān)的血管生長因子家族[5-6]。近期研究[7-8]顯示，Ang在促進(jìn)血管神經(jīng)的再生與修復(fù)等方面發(fā)揮主要作用，是參與腦損傷修復(fù)的重要因子。本研究擬通過對aSAH患者進(jìn)行前瞻性研究，監(jiān)測患者外周血的血清Ang-1、Ang-2及特異性受體Tie-2的表達(dá)水平及變化規(guī)律，探討Ang在aSAH患者預(yù)后評估中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月至2015年12月第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院神經(jīng)外科收治的aSAH患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組制定的《中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南》[9]診斷為aSAH；(2)年齡≥18歲；(3)頭顱CT證實(shí)為蛛網(wǎng)膜下腔出血；(4)經(jīng)CT血管造影(CTA)和數(shù)字減影血管造影技術(shù)(DSA)明確為單發(fā)動脈瘤破裂出血；(5)患者發(fā)病至入院時間<8h；(6)在神經(jīng)外科住院日3d以上；(7)患者知情同意，簽署知情同意書，并獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例資料不完整者；(2)有急性顱腦創(chuàng)傷、腦腫瘤病史，既往有腦卒中病史且造成神經(jīng)功能障礙者；(3)伴有嚴(yán)重感染性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全者；(4)不配合、無法聯(lián)系或拒絕隨訪者。

1.2 研究方法

對所有aSAH患者在出血后8 、24、72h抽取靜脈血3ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測定其血清Ang-1、Ang-2、Tie-2表達(dá)水平，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒(R&D，美國)說明書進(jìn)行；同時測定120例健康體檢者的血清Ang水平作為對照。

1.3 隨訪

全部患者6個月以后門診隨訪預(yù)后情況，采用擴(kuò)展格拉斯哥預(yù)后評分(extended Glasgow outcome scale，GOS-E)評價預(yù)后。進(jìn)一步將aSAH患者分為預(yù)后良好組(GOS-E>5分)和預(yù)后不良組(GOS-E≤5)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究入組符合條件的aSAH患者120例，實(shí)際完成隨訪111例，隨訪率為92.5%。其中男39例，女72例；年齡26～79歲，平均(54.3±11.5)歲。選擇同期該院體檢中心120例健康成年人作為對照，其中男54例，女66例，年齡22～69歲。兩組性別、年齡構(gòu)成之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

111例aSAH患者隨訪6個月后，預(yù)后良好組45例，其中男18例，女 27例，平均年齡(54.9±11.8)歲；預(yù)后不良組66例，其中男21例，女45例，平均年齡(53.6±10.2)歲；兩組患者性別、年齡構(gòu)成之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組Ang-1、Ang-2、Tie-2水平及Ang-1/Ang-2值比較

與健康對照組相比，aSAH組患者血清Ang-1、Ang-2和Tie-2表達(dá)水平以及Ang-1/Ang-2值隨著發(fā)病時間的延長均呈現(xiàn)不同程度的升高(均P<0.05)，在24、72h時尤為明顯；Ang-1水平和Ang-1/Ang-2值在發(fā)病后8h內(nèi)已顯著高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組Ang-1、Ang-2、Tie-2水平及Ang-1/Ang-2值比較 mg·L-1

與健康對照組比較，aP<0.05

2.3 aSAH預(yù)后良好組與預(yù)后不良組Ang 水平比較

發(fā)病后8、24和72haSAH預(yù)后良好組血清Ang-1表達(dá)水平均高于預(yù)后不良組(均P<0.05)；血清Ang-2水平也表現(xiàn)為預(yù)后良好組高于預(yù)后不良者，但僅在aSAH 72h后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；發(fā)病后24h預(yù)后良好組特異性受體Tie-2表達(dá)水平高于預(yù)后不良組(P<0.05)。見表2。

2.4 血清Ang水平與aSAH預(yù)后的Logistic回歸分析

以aSAH患者預(yù)后情況(預(yù)后良好=1，預(yù)后不良=0)作為因變量，以aSAH患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后8、24、72h各時間點(diǎn)的Ang-1、Ang-2、Tie-2表達(dá)水平及Ang-1/Ang-2值作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：aSAH發(fā)病后8、24和72h血清Ang-1表達(dá)水平以及蛛網(wǎng)膜下腔出血后24h特異性受體Tie-2水平是aSAH患者預(yù)后的預(yù)測因素，蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)病后72h血清Ang-1表達(dá)水平和24h受體Tie-2水平與患者預(yù)后之間呈正相關(guān)。見表3。

表2 預(yù)后良好與預(yù)后不良組aSAH患者Ang水平比較 mg·L-1

表3 血清Ang水平變化趨勢與預(yù)后的Logistic回歸分析

變 量OR(95%CI)B值χ2值P值A(chǔ)ng-1/mg·L-1 8h1.128(0.742-1.714)0.1216.9240.009 24h2.042(1.151-3.623)0.71413.408<0.001 72h3.893(2.318-6.536)1.35917.540<0.001Ang-2/mg·L-1 8h1.148(0.539-2.448)0.1380.1280.720 24h1.211(0.457-3.208)0.1910.1480.700 72h1.516(0.758-3.030)0.4161.3850.239Ang-1/Ang-2值 8h1.023(0.410-2.551)0.0230.0020.961 24h1.203(0.592-2.446)0.1850.2610.609 72h1.317(0.673-2.578)0.2750.6460.421Tie-2/mg·L-1 8h1.565(0.803-3.049)0.4481.7340.188 24h2.400(1.053-5.474)0.8764.3350.037 72h1.394(0.740-2.626)0.3321.0560.304

3 討 論

Ang是一組與新生血管密切相關(guān)的分泌型內(nèi)皮細(xì)胞特異性生長因子。相關(guān)研究[11-12]顯示，Ang-1、Ang-2可促進(jìn)形成新生血管和血管重建，在維持血管的穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要作用，而血管新生和重建正是蛛網(wǎng)膜下腔出血患者康復(fù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Chittiboina等[13]研究指出，Ang-1和Ang-2主要參與血腦屏障(BBB)的損傷修復(fù)，兩者可作為創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)和蛛網(wǎng)膜下腔出血預(yù)后評價的重要生物標(biāo)志物。進(jìn)一步深入了解血清促血管生成素在aSAH預(yù)后中的作用及機(jī)制，并對Ang-1、Ang-2及其特異性受體Tie-2的表達(dá)水平在aSAH預(yù)后評估中的應(yīng)用價值進(jìn)行探討，將有助于改善aSAH患者的預(yù)后，為在疾病早期實(shí)施有效地干預(yù)措施提供新的思路。

本研究發(fā)現(xiàn)，aSAH患者的血清Ang-1、Ang-2和Tie-2表達(dá)水平以及Ang-1/Ang-2值在入院后各個時間點(diǎn)均明顯高于健康對照組，其中尤以Ang-1最為顯著，血清Ang-1表達(dá)水平在發(fā)病后8h內(nèi)已顯著高于健康對照組，這可能與血清Ang-1水平的升高能夠刺激誘導(dǎo)其特異性受體Tie-2表達(dá)水平的增高，進(jìn)而增加血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞之間連接的緊密性，減少血管溶質(zhì)的滲漏，降低血管的通透性[14]有關(guān)。我們進(jìn)一步將aSAH預(yù)后良好者與預(yù)后不良者的血清Ang水平進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，aSAH預(yù)后良好組血清Ang-1表達(dá)水平在蛛網(wǎng)膜下腔出血后8、24和72h均高于預(yù)后不良組，血清Ang-2水平在蛛網(wǎng)膜下腔出血后72h高于預(yù)后不良組，特異性受體Tie-2水平在蛛網(wǎng)膜下腔出血后24h高于預(yù)后不良組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，隨著發(fā)病時間的延長，血清Ang-1水平持續(xù)增高，提示血清Ang-1水平可以在一定程度上反映病情的變化情況，可以作為判定aSAH預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況的重要標(biāo)志物[15]。

本研究進(jìn)一步對aSAH患者Ang-1、Ang-2、Tie-2表達(dá)水平、Ang-1/Ang-2值及變化趨勢與aSAH預(yù)后之間進(jìn)行了Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，蛛網(wǎng)膜下腔出血后8、24和72h血清Ang-1表達(dá)水平和蛛網(wǎng)膜下腔出血后24h特異性受體Tie-2水平是aSAH患者預(yù)后的影響因素，aSAH發(fā)病后72h血清Ang-1表達(dá)水平和24h受體Tie-2水平與患者預(yù)后之間呈正相關(guān)。提示aSAH患者血清Ang-1水平變化趨勢可能與患者臨床情況的改善程度及預(yù)后結(jié)局具有相關(guān)性，預(yù)后良好aSAH患者的發(fā)病后72h的血清Ang-1保持較高水平，而預(yù)后不良組患者血清Ang-1將保持在較低水平。

綜上所述，aSAH患者體內(nèi)血清促血管生成素水平會隨著病情的變化而呈動態(tài)變化，血清Ang-1、Ang-2和Tie-2表達(dá)水平以及Ang-1/Ang-2值均明顯高于健康對照組；血清Ang-1水平變化趨勢與預(yù)后情況呈正相關(guān)，預(yù)后良好的aSAH患者發(fā)病后72h的血清Ang-1保持較高水平，aSAH 72h較高的血清Ang-1表達(dá)水平將有助于患者預(yù)后，可以作為判定aSAH轉(zhuǎn)歸的重要生物標(biāo)志物之一。

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2016-07-18

2016-09-06

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81301639)

裴玉春(1983-)，男，四川瀘州人，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士。E-mail:16198607@qq.com

劉俊 E-mail:wx348142409@163.com

裴玉春，劉俊，周政，等.血清促血管生成素水平在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者預(yù)后評估中的應(yīng)用[J].東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2017，36(1)：13-16.

R739.41

B

1671-6264(2017)01-0013-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2017.01.004