孟魯司特聯合布地奈德治療支氣管哮喘患兒的臨床觀察

莫麗慧，鐘麗花（1.海南省婦幼保健院藥劑科，海口570206；2.海南省婦幼保健院兒科，海口570206）

孟魯司特聯合布地奈德治療支氣管哮喘患兒的臨床觀察

莫麗慧1＊，鐘麗花2#（1.海南省婦幼保健院藥劑科，海口570206；2.海南省婦幼保健院兒科，海口570206）

目的：探討孟魯司特聯合布地奈德治療支氣管哮喘（BA）患兒的臨床療效和安全性，以及對BA患兒臨床癥狀、炎癥因子和免疫功能的影響。方法：選取2014年1月－2015年12月在我院兒科住院治療的BA患兒106例，采用隨機數字表法分為觀察組與對照組，各53例。在對癥治療基礎上，對照組患兒給予吸入用布地奈德混懸液400 μg吸入治療，bid；觀察組患兒在對照組治療基礎上給予孟魯司特鈉片口服，5歲以下患兒每次4 mg，qd，5歲及以上患兒每次5 mg，qd。兩組患兒療程均為8周。比較兩組患兒的臨床療效，治療前后的臨床癥狀積分、炎癥因子和免疫因子水平，以及不良反應發生情況等。結果：觀察組患兒的總有效率（94.34%）明顯高于對照組（77.36%），癥狀緩解時間和肺部體征消失時間明顯短于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患兒的臨床癥狀積分、炎癥因子和免疫因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒日間和夜間癥狀積分、白細胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子α和免疫球蛋白（Ig）E水平均較治療前明顯降低，IgA、IgG水平均較治療前明顯升高，且觀察組均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患兒不良反應發生率（5.66%vs.7.55%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：孟魯司特聯合布地奈德有助于下調BA患兒血清炎癥因子水平，提高其免疫功能，改善其臨床癥狀，且安全性好。

孟魯司特；布地奈德；支氣管哮喘；患兒；炎癥因子；免疫功能

支氣管哮喘（Bronchial asthma，BA）是臨床常見的呼吸系統疾病，系由多種炎癥細胞參與的氣道高反應性慢性炎癥反應，臨床表現為反復發作的咳嗽、喘息、氣促、胸悶等[1]，遷延難愈。兒童是BA的高發人群，BA患兒除呼吸功能異常外，腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、白細胞介素（Interleukin，IL）等大量炎癥因子可導致氣道炎癥及氣道高反應性加重，使其免疫功能明顯低于正常水平[2]。吸入用布地奈德混懸液是目前唯一用于霧化吸入治療的糖皮質激素，可以起到局部抗炎作用，缺點是對白三烯炎癥介質不起作用。孟魯司特為白三烯典型受體拮抗藥，不僅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等諸多方面也有重要的應用價值[3]。國內外關于上述兩種藥物聯合應用治療BA患兒的文獻報道較多，但大多僅從有效性與安全性展開研究。本研究在此基礎上，探討了孟魯司特聯合布地奈德對BA患兒臨床癥狀、炎癥因子和免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合中華醫學會兒科學分會制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中相關診斷標準及分級標準[4]者；（2）年齡＜14歲；（3）患兒近4周無免疫調節劑應用史；（4）患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）對布地奈德或孟魯司特過敏者；（2）患有其他嚴重器官疾病者。

1.2 研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準后，選擇2014年1月－2015年12月在我院兒科住院治療的BA患兒106例為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組與對照組，各53例。其中，觀察組男性30例、女性23例；年齡2～11歲，平均年齡（5.89±2.36）歲；病程4個月～6年，平均病程（3.96±1.42）年；病情分級：輕度13例、中度25例、重度15例。對照組男性31例、女性22例；年齡2～12歲，平均年齡（5.92±2.28）歲；病程5個月～6年，平均病程（3.75±1.38）年；病情分級：輕度13例、中度26例、重度14例。兩組患兒的性別、年齡、病程和病情程度等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

兩組患兒均給予吸氧、祛痰止咳、支氣管擴張及抗感染等對癥治療。在此基礎上，對照組患兒給予吸入用布地奈德混懸液（澳大利亞AstraZeneca Pty Ltd，注冊證號：H20140474，規格：2 mL∶0.5 mg）400 μg吸入治療，bid。觀察組患兒在對照組治療基礎上給予孟魯司特鈉片（魯南貝特制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20083372，規格：10 mg）口服，5歲以下患兒每次4 mg，qd；5歲及以上患兒每次5 mg，qd[5]。兩組患兒療程均為8周。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患兒的臨床療效。參照文獻[6]擬訂療效判斷標準——臨床控制：癥狀完全緩解，偶爾輕度發作可自行緩解；顯效：癥狀明顯緩解，但仍需應用糖皮質激素或支氣管擴張藥；好轉：癥狀有所緩解，但仍需應用糖皮質激素和/或支氣管擴張藥；無效：癥狀無明顯改善甚至加重。總有效＝臨床控制+顯效+好轉。（2）比較兩組患兒治療前后的臨床癥狀積分，同時觀察癥狀緩解時間和肺部體征消失時間。參照文獻[7]評定臨床癥狀積分——日間癥狀積分：無氣喘、胸悶等哮喘癥狀計0分；出現輕微喘鳴癥狀計1分；哮喘癥狀發作較頻繁且影響正常活動計2分；哮喘癥狀持續發作且嚴重影響正常生活計3分。夜間癥狀積分：夜間無哮喘癥狀計0分；夜間憋醒1次或因哮喘癥狀早醒1次計1分；夜間經常憋醒但能間斷入睡計2分；哮喘癥狀持續發作而致失眠、不能平臥休息計3分。（3）檢測兩組患兒治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子的表達水平。（4）檢測兩組患兒治療前后血清免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）A、IgE、IgG等免疫因子的表達水平。（5）觀察兩組患兒不良反應發生情況。

1.5 檢測方法

采集患兒晨起空腹靜脈血2 mL，以離心半徑3 cm、轉速3 000 r/min離心10 min，取血清，采用日立7600型全自動生化分析儀、以酶聯免疫吸附試驗法檢測血清IL-6、IL-8、TNF-α水平，所用試劑均購自北京晶美生物工程有限公司；以免疫比濁法檢測血清IgA、IgE、IgG水平，所用試劑均購自上海明華體外診斷試劑有限公司。

1.6 統計學方法

應用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料和等級資料以例數或率表示，前者行χ2檢驗，后者行方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒的總有效率為94.34%，明顯高于對照組的77.36%，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例（%%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患兒臨床癥狀積分及改善時間比較

治療前，兩組患兒日間和夜間癥狀積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒日間和夜間癥狀積分均較治療前明顯降低，且觀察組均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患兒的癥狀緩解時間和肺部體征消失時間均明顯短于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患兒治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組患兒血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒上述血清炎癥因子水平均較治療前明顯降低，且觀察組均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表2 兩組患兒臨床癥狀積分及改善時間比較（±s）Tab 2 Comparison of clinical symptom scores and improvement time between 2 groups（±s）

表2 兩組患兒臨床癥狀積分及改善時間比較（±s）Tab 2 Comparison of clinical symptom scores and improvement time between 2 groups（±s）

注：與治療前比較，t＝18.770～32.204，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，t＝18.770-32.204，＊P＜0.05

肺部體征消失時間，d 5.32±0.68 7.12±0.83 15.212＜0.001組別觀察組對照組n 53 53 tP日間癥狀積分，分治療前2.84±0.452.82±0.510.214 0.685治療后0.78±0.12＊1.25±0.24＊12.752＜0.001夜間癥狀積分，分治療前2.85±0.542.83±0.480.202 0.712治療后0.68±0.12＊1.18±0.32＊10.651＜0.001癥狀緩解時間，d 3.62±0.54 5.52±0.67 16.074＜0.001

表3 兩組患兒治療前后血清炎癥因子水平比較（±s，ng/L）Tab 3 Comparison of serum inflammatory factor levels between 2 groups before and after treatment（±s，ng/L）

表3 兩組患兒治療前后血清炎癥因子水平比較（±s，ng/L）Tab 3 Comparison of serum inflammatory factor levels between 2 groups before and after treatment（±s，ng/L）

注：與治療前比較，t＝2.361～10.764，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，t＝2.361-10.764，＊P＜0.05

治療后27.58±9.96＊34.72±10.75＊3.547＜0.001觀察組對照組53 53 tP46.56±14.93 46.85±14.760.4470.65620.25±13.72＊27.25±12.61＊2.7340.007 17.88±9.57 17.47±9.920.2170.829 9.57±5.36＊13.84±5.18＊4.170＜0.001 50.39±11.78 50.68±11.830.1260.899組別n IL-6治療前治療后IL-8治療前治療后TNF-α治療前

2.4 兩組患兒治療前后血清免疫因子水平比較

治療前，兩組患兒血清IgA、IgE、IgG水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒血清IgA、IgG水平明顯高于治療前，IgE水平明顯低于治療前，且觀察組均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患兒治療前后血清免疫因子水平比較（±s，g/L）Tab 4 Comparison of serum inflammatory factor levels between 2 groups before and after treatment（±s，g/L）

表4 兩組患兒治療前后血清免疫因子水平比較（±s，g/L）Tab 4 Comparison of serum inflammatory factor levels between 2 groups before and after treatment（±s，g/L）

注：與治療前比較，t＝2.456～14.213，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，t＝2.456-14.213，＊P＜0.05

治療后0.38±0.07＊0.28±0.06＊7.896＜0.001組別觀察組對照組n 53 53 tP IgA治療前0.61±0.110.62±0.13 0.428 0.670治療后0.77±0.13＊0.68±0.12＊3.703＜0.001 IgE治療前0.27±0.050.26±0.06 0.932 0.353治療后0.19±0.06＊0.23±0.06＊3.431 0.001IgG治療前0.20±0.060.21±0.04 1.009 0.315

2.5 不良反應

觀察組患兒共發生頭痛3例，對照組患兒發生頭痛2例、惡心嘔吐1例、神經癥1例，均為輕度癥狀，無需停藥治療。兩組患兒不良反應發生率（5.66%vs.7.55%）比較，差異無統計學意義（χ2＝0.153，P＝0.768）。

3 討論

BA多發作于小兒，表現為長期嚴重咳嗽、胸悶氣促，甚至伴有呼吸困難癥狀，若不及時有效治療，可嚴重影響患兒的生長發育及生活質量。BA的致病原因及發病機制目前尚未完全探明，主要認為與遺傳因素、氣道慢性炎癥反應等有關[8]。研究發現，有多種細胞因子和免疫因子參與了BA的發生發展過程——哮喘患兒的氣道黏膜中IL-6、IL-8、TNF-α等細胞因子浸潤，成為誘發并加重氣道炎癥及氣道高反應性的炎癥介質，致使氣道黏膜水腫、充血、滲出液增加，導致患兒咳嗽、喘息及胸悶氣促等臨床癥狀加重[9]；哮喘患兒的機體通常處于應激性反應狀態，其免疫功能下降，大量免疫球蛋白被消耗，表現為IgA、IgG水平下降，而IgE水平升高，造成患兒機體免疫功能紊亂[10]。因此，治療哮喘的原則是在對癥基礎上，既要抑制炎癥因子的釋放以控制炎癥反應，又要同時調節機體的免疫功能。

吸入用布地奈德混懸液是一種有著較強活性的吸入型腎上腺皮質激素，可通過結合糖皮質受體而達到抑制炎癥細胞及炎癥介質釋放的目的，通過口腔吸入后迅速擴散至全肺，可降低氣道高反應性，抑制腺體分泌，從而發揮抗炎、抗感染、抗過敏的作用，改善BA患兒肺功能，減輕其哮喘癥狀[11]。孟魯司特能夠競爭性地與半胱氨酰白三烯受體相結合，從而抑制受體與白三烯結合，進而抑制白三烯的活性，有效改善血管通透性，緩解氣管痙攣，降低氣道高反應性，減輕哮喘癥狀，改善肺功能，阻止哮喘進一步惡化[12]。本研究中，觀察組患兒聯合應用孟魯司特和吸入用布地奈德混懸液，與單一使用吸入用布地奈德混懸液的對照組比較，臨床療效更優，臨床癥狀積分更低，癥狀緩解時間和肺部體征消失時間更短，說明兩種藥物聯用可起到協同作用，使臨床療效增強；同時，治療后觀察組患兒的血清炎癥因子和免疫因子水平改善程度均明顯優于對照組，與國內外報道[13-14]基本相似。

綜上所述，孟魯司特聯合布地奈德有助于下調BA患兒血清炎癥因子水平，提高其免疫功能，改善其臨床癥狀，且安全性好。本研究的局限性在于樣本對象來源于同一家醫院、樣本量較小、觀察指標較為單一，可能會影響所得結論的準確性，有待于今后擴大樣本展開進一步研究。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Montelukast Combined with Budesonide in the Treatment of Bronchial Asthma in Children

MO Lihui1，ZHONG Lihua2（1.Dept.of Pharmacy，Hainan Hospital of Maternal and Child Health Care，Haikou 570206，China；2.Dept.of Pediatrics，Hainan Hospital of Maternal and Child Health Care，Haikou 570206，China）

OBJECTIVE：To investigate clinical efficacy and safety of montelukast combined with budesonide in the treatment of bronchial asthma（BA），and it effects on clinical symptom，inflammatory factor and immune function of BA children.METHODS：Totally 106 BA children selected from pediatrics department of our hospital during Jan.2014-Dec.2015 were divided into observation group and control group according to random number table，with 53 cases in each group.Based on routine treatment，control group was given Budesonide suspension for inhalation 400 μg，bid.Observation group was additionally given Montelukast sodium tablets orally，4 mg for under 5 years old，qd，5 mg for 5 years old or older，qd，on the basis of control group.Treatment courses of 2 groups lasted for 8 weeks.Clinical efficacies of 2 groups were compared as well as clinical symptom scores，inflammatory factor and immune factor levels before and after treatment.The occurrence of ADR was also compared between 2 groups.RESULTS：The total response rate of observation group（94.34%）was significantly higher than that of control group（77.36%）；the symptom relief time and lung signs disappearance time were significantly shorter than control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in clinical symptom scores，inflammatory factor and immune factor levels between 2 groups（P＞0.05）. After treatment，daytime and nighttime symptom scores，the levels of IL-6，IL-8，TNF-α and IgE in 2 groups were significantly decreased，while the levels of IgA and IgG were increased significantly；the observation group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（5.66% vs.7.55%）（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Montelukast combined with budesonide help to reduce the level of serum inflammatory cytokines in BAchildren，improve immune function and clinical symptoms with good safety.

Montelukast；Budesonide；Bronchial asthma；Pediatric patient；Inflammatory factor；Immune function

R725.6

A文章編號1001-0408（2017）14-1981-04

2016-06-02

2016-08-03）

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0898-36689303。E-mail：2722607575@qq.com

#通信作者：副主任醫師。研究方向：兒科學。電話：0898-36689105。E-mail：13519800820@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.31