鴉膽子油聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察Δ

曾勇，王赤華，徐立軍，汪校（.黃岡市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，湖北黃岡438000；.黃岡市疾病預(yù)防控制中心檢驗(yàn)科，湖北黃岡438000）

鴉膽子油聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察Δ

曾勇1＊，王赤華2，徐立軍1，汪校1（1.黃岡市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，湖北黃岡438000；2.黃岡市疾病預(yù)防控制中心檢驗(yàn)科，湖北黃岡438000）

目的：觀察鴉膽子油聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床效果及安全性。方法：選取黃岡市中醫(yī)醫(yī)院2014年2月－2016年1月收治的晚期NSCLC患者131例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（71例）和對(duì)照組（60例）。對(duì)照組患者給予注射用鹽酸吉西他濱（第1、8天）+順鉑注射液（第2天），每21 d重復(fù)1次，連續(xù)2次為1個(gè)療程；觀察組患者在此基礎(chǔ)上給予鴉膽子油口服乳液20 mL，po，2～3次/d，連續(xù)14 d（于每次化療前3 d開始給藥）。兩組患者均治療87 d，并隨訪至2016年6月1日。觀察兩組患者臨床療效、T細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平和生存時(shí)間，對(duì)生存時(shí)間進(jìn)行單因素和多因素分析，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者的總有效率（32.39%）高于對(duì)照組（25.00%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前，兩組患者CD3+、CD4+和CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者CD3+、CD4+水平較治療前明顯升高，CD8+水平明顯降低，且與同期對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者失訪4例，對(duì)照組失訪3例。觀察組患者生存時(shí)間[（14.02±4.10）個(gè)月]較對(duì)照組[（13.21±5.22）個(gè)月]長(zhǎng)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。單因素分析結(jié)果顯示，＜70歲患者的生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于≥70歲患者，合并胸腔積液患者的生存時(shí)間明顯短于無胸腔積液患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，是否合并胸腔積液和年齡是晚期NSCLC患者生存時(shí)間的影響因素（比值比分別為1.685、0.647，P分別為0.012、0.043）。觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率（50.70%）與對(duì)照組（53.33%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：鴉膽子油聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療晚期NSCLC，雖不能明顯提高療效，但能提高機(jī)體免疫功能。是否合并胸腔積液和年齡是晚期NSCLC患者生存時(shí)間的影響因素。

鴉膽子油口服乳液；吉西他濱；順鉑；非小細(xì)胞肺癌；T細(xì)胞亞群；細(xì)胞免疫；因素分析

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是臨床常見的惡性腫瘤，大部分患者確診時(shí)已為Ⅲb或Ⅳ期，臨床多采用吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案治療，療效較好，且能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，是晚期非選擇性NSCLC患者的常用治療方案[1]。但是，GP方案具有嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng)，使患者不能耐受并中斷治療[2]。近年來，臨床逐漸將中藥制劑用于NSCLC的治療方案，具有增強(qiáng)化療效果、減輕不良反應(yīng)的作用。鴉膽子油的主要成分為不飽和脂肪酸，與腫瘤細(xì)胞有特異性的親和力，可直接進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并破壞其質(zhì)膜系統(tǒng)和線粒體，使腫瘤細(xì)胞凋亡。鴉膽子油用于NSCLC治療，具有改善患者生存質(zhì)量、增強(qiáng)免疫力等功效[2]。本研究考察了鴉膽子油聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療晚期NSCLC的臨床效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合Ⅲb～Ⅳ期NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]者；（2）診斷經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)；（3）未接受過放、化療或手術(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）存在精神障礙，不能配合治療或腦轉(zhuǎn)移無自制力的患者；（3）對(duì)本研究藥物過敏者。

1.2 研究對(duì)象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過后，選取黃岡市中醫(yī)醫(yī)院2014年2月－2016年1月收治的晚期NSCLC患者131例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（71例）和對(duì)照組（60例）。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patientsbetween 2 groups

1.3 治療方法

對(duì)照組患者給予注射用鹽酸吉西他濱[南京正大天晴制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20093403，規(guī)格：0.2 g（以吉西他濱計(jì)）]1 000 mg/m2，ivgtt（第1、8天）+順鉑注射液（Hospira Australia Pty Ltd，注冊(cè)證號(hào)：H20140372，規(guī)格：50 mL∶50 mg）75 mg/m2，ivgtt（第2天），每21 d重復(fù)1次，連續(xù)2次為1個(gè)療程。觀察組患者在此基礎(chǔ)上給予鴉膽子油口服乳液（廣州白云山明興制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z44022858，規(guī)格：每支裝10 mL）20 mL，po，2～3次/d，連續(xù)14 d（于每次化療前3 d開始給藥）。兩組患者均治療87 d。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo)

（1）根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版[4]對(duì)臨床療效進(jìn)行判定——完全緩解（CR）：病灶完全消失；部分緩解（PR）：病灶縮小≥50%；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶縮小＜50%或增大≤25%；疾病進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)新病灶，或病灶增大＞25%。總有效＝CR+PR。（2）觀察兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平。分別于治療前后抽取兩組患者靜脈血4 mL，以離心半徑4 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心15 min，分離血清后采用Coulter Epics XL流式細(xì)胞儀（美國Coulter公司）及配套CD3+、CD4+、CD8+試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，按照試劑盒操作說明進(jìn)行。（3）比較兩組患者生存時(shí)間（隨訪至2016年6月1日），并對(duì)生存時(shí)間進(jìn)行單因素和多因素分析。（4）記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Cox回歸模型先進(jìn)行單因素與生存時(shí)間的相關(guān)性分析，然后用Cox比較風(fēng)險(xiǎn)回歸模型逐項(xiàng)篩選。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率（32.39%）高于對(duì)照組（25.00%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群水平比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+和CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對(duì)照組患者CD3+、CD8+水平升高，CD4+水平降低，但與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者CD3+、CD4+水平較治療前明顯升高，CD8+水平明顯降低，且與同期對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

2.3 兩組患者生存時(shí)間比較

表3 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群水平比較（±s，%%）Tab 3 Comparison of T cell subsets levels between 2 groups before and after treatment（±s，%%）

表3 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群水平比較（±s，%%）Tab 3 Comparison of T cell subsets levels between 2 groups before and after treatment（±s，%%）

治療后25.08±5.41＊#37.44±6.20組別觀察組對(duì)照組n 71 60 CD3+治療前67.01±8.02 66.45±7.66治療后83.41±8.20＊#70.22±9.57CD4+治療前42.72±5.71 43.05±6.87治療后53.02±5.61＊#42.72±7.07CD8+治療前35.01±6.04 35.27±5.16

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

至隨訪結(jié)束時(shí)，觀察組患者死亡54例，存活13例，失訪4例；對(duì)照組患者死亡50例，存活7例，失訪3例。觀察組患者生存時(shí)間[（14.02±4.10）個(gè)月]雖較對(duì)照組[（13.21±5.22）個(gè)月]長(zhǎng)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 生存時(shí)間的單因素和多因素分析

按性別、年齡、臨床分期、病理類型、合并胸腔積液和吸煙史等因素對(duì)生存時(shí)間進(jìn)行單因素分析，＜70歲患者的生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于≥70歲患者，合并胸腔積液患者的生存時(shí)間明顯短于無胸腔積液患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 生存時(shí)間的單因素分析（±s）Tab 4 Analysis of single factor of survival time（±s）

表4 生存時(shí)間的單因素分析（±s）Tab 4 Analysis of single factor of survival time（±s）

因素性別，例類別t P男女0.460 0.741年齡，歲-2.0570.042臨床分期，期1.0200.310病理類型，例＜70≥70ⅢbⅣ鱗癌腺癌-0.2600.795合并胸腔積液，例2.2910.024吸煙史，例有無有無例數(shù)74 50 89 35 38 86 44 80 52 72 91 33生存時(shí)間，月14.52±5.20 13.87±4.11 15.17±6.82 12.02±4.48 14.81±7.11 13.52±6.20 13.88±6.81 14.22±7.06 12.87±7.22 15.10±5.20 14.06±4.32 14.21±5.52-0.1580.875

對(duì)患者生存時(shí)間進(jìn)行多因素分析，以生存時(shí)間為因變量，以患者的性別、年齡、臨床分期、病理類型、合并胸腔積液和吸煙史等因素作為自變量，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，是否合并胸腔積液和年齡是晚期NSCLC患者生存時(shí)間的影響因素[比值比（OR）分別為1.685、0.647，P分別為0.012、0.043）。

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐和骨髓抑制等。觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率（50.70%）與對(duì)照組（53.33%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

肺癌是發(fā)生率及病死率均較高的惡性腫瘤，且呈逐年上升趨勢(shì)，以NSCLC為主要病理類型[5]。其發(fā)病隱匿，早期難以發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期，癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移并錯(cuò)過手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，故臨床多采取化療以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[6-7]。一線的化療方案與中藥聯(lián)合的治療方案已逐漸用于晚期NSCLC患者，故本研究考察了鴉膽子油聯(lián)合常用化療藥物的療效及安全性。

吉西他濱通過作用于DNA合成期和G1期，阻滯細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期[6]。順鉑通過在DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈發(fā)生作用，阻滯DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞分裂的目的[8]。順鉑具有療效確切、抗癌譜廣等特點(diǎn)，臨床上常與吉西他濱聯(lián)用[9]。苦木科植物鴉膽子的種子含有豐富的脂肪油，具有清熱解毒、截瘧、殺蟲之功效。鴉膽子油靶點(diǎn)位于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，通過影響DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和重組，發(fā)揮抗癌作用[10-11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組，其生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可見聯(lián)用鴉膽子油并不能顯著提高該治療方案的療效。

化療藥物對(duì)機(jī)體的免疫功能造成一定影響，晚期腫瘤患者出現(xiàn)以T淋巴細(xì)胞比例失調(diào)、自然殺傷細(xì)胞活性減弱為表現(xiàn)的免疫功能降低。CD3+、CD4+細(xì)胞亞群為輔助性T淋巴細(xì)胞，能夠促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用；CD8+細(xì)胞亞群具有免疫抑制作用，與輔助T淋巴細(xì)胞亞群相互抑制，維持機(jī)體免疫平衡；CD4+/CD8+是反映機(jī)體免疫狀態(tài)和細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)[12-13]。鴉膽子油作用于細(xì)胞膜上的P-糖蛋白，能夠發(fā)揮逆轉(zhuǎn)耐藥作用，增強(qiáng)抗癌藥物的活性，減輕骨髓抑制程度，對(duì)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、提高患者生存質(zhì)量具有重要意義[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者CD3+和CD4+較治療前明顯上升，而CD8+明顯降低，提示鴉膽子油聯(lián)合吉西他濱和順鉑能明顯提高NSCLC患者機(jī)體免疫功能。

本研究通過對(duì)治療方案療效影響因素的分析顯示，不同性別、臨床分期、病理類型和吸煙史等因素對(duì)患者生存時(shí)間的影響比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；＜70歲患者生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于≥70歲患者；合并有胸腔積液患者生存時(shí)間明顯短于無胸腔積液患者。多因素分析顯示，是否合并胸腔積液和年齡是晚期NSCLC患者生存時(shí)間的影響因素。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，鴉膽子油聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療晚期NSCLC，雖不能明顯提高療效，但能提高機(jī)體免疫功能。是否合并胸腔積液和年齡是晚期NSCLC患者生存時(shí)間的影響因素。但由于本研究樣本量相對(duì)較少，有待更大樣本的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

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Clinical Observation on Brucea Javanica Oil Combined with Gemcitabine and Cisplatin in the Treatment of Advanced NSCLC

ZENG Yong1，WANG Chihua2，XU Lijun1，WANG Xiao1（1.Dept.of Oncology，Huanggang Hospital of TCM，Hubei Huanggang 438000，China；2.Clinical Laboratory，Huanggang Center for Disease Control and Prevention，Hubei Huanggang 438000，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of Brucea javanica oil combined with gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced non small cell lung cancer（NSCLC）.METHODS：Totally 131 advanced NSCLC patients selected from Huanggang Hospital of TCM during Feb.2014 to Jan.2016 were divided into observation group（71 cases）and control group（60 cases）according to random number table.Control group was given Gemcitabine for injection（1st and 8th day）+Cisplatin injection（2nd day），every 21 days，twice as a treatment course.Observation group was additionally given Breucea javanica oil oral emulsion 20 mL，po，2-3 times/d，for consecutive 14 d（3 days before chemotherapy）.Both groups

treatment for 87 d and followed up until Jul.1，2016.Clinical efficacy，the levels of T cell subsets（CD3+，CD4+，CD8+），survival time were observed in 2 groups.Single factor and multiple factor analysis was conducted for survival time.The occurrence of ADR was recorded.RESULTS：The total response rate of observation group（32.39%）was higher than that of control group（25.00%），without statistical significance（P＞0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the levels of CD3+，CD4+and CD8+between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the levels of CD3+and CD4+in observation group were increased significantly，while CD8+level was decreased significantly；there was statistical significance compared to control group at corresponding period（P＜0.05）.Four patients withdrew from the study in observation group and 3 patients in control group.The survival time of observation group[（14.02±4.10）months]was longer than control group[（13.21±5.22）months]，without statistical significance（P＞0.05）. Single factor analysis showed that the survival time of patients aged＜70 were significantly longer than those of patients aged≥70；those of patients with pleural effusion were significantly shorter than those of patients without pleural effusion；there was statistical significance（P＜0.05）.Multiple factor analysis showed that with or without pleural effusion，age were influential factors for survival time of patients with advanced NSCLC（OR＝1.685 and 0.647，P＝0.012 and 0.043）.There was no statisticalsignificance in the incidence of ADR between observation group（50.70%）and control group（53.33%）（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Brucea javanica oil combined with gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced NSCLC patients，although not significantly improve the therapeutic effect，but can significantly improve the cellular immune function.With or without pleural effusion and age are infuential facters for survival time of advanced NSCLC patients.

Brucea javanica oil oral emulsion；Gemcitabine；Cisplatin；Non small cell lung cancer；T cell subsets；Cellular immunity；Factor analysis

R734.2

A文章編號(hào)1001-0408（2017）14-1945-04

2016-06-20

2017-03-30）

（編輯：陶婷婷）

湖北省科學(xué)技術(shù)廳科技成果項(xiàng)目（No.EK2014D-210006000852）

＊主任醫(yī)師。研究方向：腫瘤。電話：0713-8357175。E-mail：342411644@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.20