丹參酮聯(lián)合角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)治療翼狀胬肉的臨床觀察Δ

桂平，胡雪芬，張嬋娟，費(fèi)頤，談偉（安徽人口職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院眼耳鼻喉科，安徽池州247099）

丹參酮聯(lián)合角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)治療翼狀胬肉的臨床觀察Δ

桂平＊，胡雪芬，張嬋娟，費(fèi)頤，談偉（安徽人口職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院眼耳鼻喉科，安徽池州247099）

目的：觀察丹參酮聯(lián)合角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)治療翼狀胬肉的臨床療效和安全性。方法：采用回顧性分析方法，選取我院2010年2月－2014年9月收治的原發(fā)性翼狀胬肉患者97例（118眼），根據(jù)用藥情況分為觀察組48例（57眼）和對照組49例（61眼）。兩組患者均行自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)。對照組患者于術(shù)前1周開始給予妥布霉素地塞米松滴眼液1～2滴，每4～6 h 1次，行常規(guī)治療；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予丹參酮膠囊0.5 g，po，tid，連用3個月。比較兩組患者角膜上皮修復(fù)時間和局部癥狀消退時間，觀察兩組患者術(shù)前及術(shù)后1、3個月角膜散光度和矯正視力情況，并統(tǒng)計(jì)兩組患者復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者角膜上皮修復(fù)時間、局部癥狀消退時間均顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者術(shù)前及術(shù)后1個月角膜散光、矯正視力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與術(shù)前比較，術(shù)后1、3個月兩組患者角膜散光度顯著降低、矯正視力顯著升高，且術(shù)后3個月觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者復(fù)發(fā)率為3.51%，顯著低于對照組的14.75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：丹參酮聯(lián)合自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)治療翼狀胬肉，能顯著縮短角膜上皮修復(fù)和局部癥狀消退時間，恢復(fù)患者視功能，降低復(fù)發(fā)率，且安全性好。

丹參酮；翼狀胬肉；自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)；復(fù)發(fā)率；視功能

翼狀胬肉是一種眼科常見的結(jié)角膜表面纖維血管組織增生的眼表疾病，發(fā)病率高。雖然手術(shù)方式多樣，但術(shù)后復(fù)發(fā)一直是困擾患者和醫(yī)務(wù)工作的一大難題。近年來，翼狀胬肉切除聯(lián)合自體角膜緣干細(xì)胞移植有效降低了翼狀胬肉的復(fù)發(fā)率，但復(fù)發(fā)率仍未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)[1]。我院在翼狀胬肉切除聯(lián)合自體角膜緣干細(xì)胞移植的同時，給予丹參酮膠囊，患者復(fù)發(fā)率大幅降低，且安全性好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合翼狀胬肉診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]者；（2）病變?yōu)檫M(jìn)行期[2]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病變組織侵入角膜不足1 mm者；（2）合并其他眼部疾病，如結(jié)角膜炎、角膜瘢痕、眼底病變者；（3）伴有心腦血管疾病、胃炎、胃潰瘍、皮膚病、自身免疫性疾病等全身疾病者。

1.2 資料來源

采用回顧性分析法，選取我院2010年2月－2014年9月收治的原發(fā)性翼狀胬肉患者97例（118眼），根據(jù)用藥情況，分為觀察組48例（57眼）和對照組49例（61眼）。其中，觀察組男性25例，女性23例；年齡38～73歲，平均年齡（56.40±11.24）歲；病程3～25年，平均病程（9.46±6.63）年。對照組男性22例，女性27例；年齡42～67歲，平均年齡（54.45±9.18）歲；病程2～18年，平均病程（8.33±4.39）年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 治療方法

兩組患者均行自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)，術(shù)前予視力檢查、角膜散光檢查、裂隙燈顯微鏡檢查、眼底檢查、眼壓測量、淚道沖洗等眼科常規(guī)檢查，以及血常規(guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查。對照組患者于術(shù)前1周開始給予妥布霉素地塞米松滴眼液1～2滴，每4～6 h 1次，行常規(guī)治療；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予丹參酮膠囊（河北興隆希力藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z13020110，規(guī)格：每粒裝0.25 g）0.5 g，po，tid，連用3個月。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組患者術(shù)后角膜上皮修復(fù)時間、局部癥狀消退時間，術(shù)前及術(shù)后1、3個月視功能指標(biāo)角膜散光度和矯正視力情況。角膜上皮修復(fù)標(biāo)準(zhǔn)為角膜上皮熒光染色陰性。角膜散光測量均由同一人采用日本Topcon公司生產(chǎn)的電腦驗(yàn)光儀測量，并行視力矯正。（2）觀察兩組患者術(shù)后3個月復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)評定標(biāo)準(zhǔn)[2]——治愈：手術(shù)部位角膜上皮愈合良好，角膜光滑潔凈，結(jié)膜平復(fù)無充血，無增生物出現(xiàn)；復(fù)發(fā)：結(jié)膜增厚充血，并帶血管膜樣組織向角膜緣內(nèi)生長。（3）觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。角膜上皮修復(fù)時間、局部癥狀消退時間、視功能指標(biāo)等數(shù)據(jù)以±s表示，采用t檢驗(yàn)；復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后角膜上皮修復(fù)時間、局部癥狀消退時間比較

觀察組患者角膜上皮修復(fù)時間、局部癥狀消退時間均顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者術(shù)后角膜上皮修復(fù)時間、局部癥狀消退時間比較（±s，d）Tab 1 Comparison of repair time of corneal epithelium and local symptom regression time between 2 groups after surgery（±s，d）

表1 兩組患者術(shù)后角膜上皮修復(fù)時間、局部癥狀消退時間比較（±s，d）Tab 1 Comparison of repair time of corneal epithelium and local symptom regression time between 2 groups after surgery（±s，d）

組別觀察組對照組n 57 61 tP角膜上皮修復(fù)時間4.75±1.25 5.25±1.332.100 0.038局部癥狀消退時間6.72±0.95 7.11±0.782.440 0.016

2.2 兩組患者手術(shù)前后視功能指標(biāo)比較

兩組患者術(shù)前及術(shù)后1個月散光度和矯正視力組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與術(shù)前比較，術(shù)后1、3個月兩組患者散光度顯著降低，矯正視力顯著提高，且術(shù)后3個月觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后視功能指標(biāo)比較（±s）Tab 2 Comparison of visual function between 2 groups before and after surgery（±s）

表2 兩組患者手術(shù)前后視功能指標(biāo)比較（±s）Tab 2 Comparison of visual function between 2 groups before and after surgery（±s）

注：與術(shù)前比較，＊P＜0.05Note：vs.preoperative，＊P＜0.05

矯正視力1.22±0.44＊1.05±0.32＊2.4100.017組別觀察組對照組n 57 61 tP術(shù)前散光度2.36±1.952.15±1.86 0.600 0.551矯正視力0.43±0.15 0.46±0.16 1.050 0.296術(shù)后1個月散光度1.18±0.64＊1.23±0.46＊0.490 0.625矯正視力0.74±0.21＊0.68±0.19＊1.6300.106術(shù)后3個月散光度0.85±0.20＊1.17±0.66＊3.510 0.001

2.3 兩組患者術(shù)后3個月復(fù)發(fā)情況比較

觀察組患者復(fù)發(fā)率為3.51%，顯著低于對照組的14.75%；治愈率為96.49%，顯著高于對照組的85.25%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者術(shù)后3個月復(fù)發(fā)情況比較[例（%%）]Tab 3 Comparison of recurrence between 2 groups 3 months after surgery[case（%%）]

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者皮疹、胃腸道不適、發(fā)熱、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups[case（%%）]

3 討論

翼狀胬肉以新生纖維血管組織由球結(jié)膜向角膜不斷侵襲為特征，復(fù)發(fā)率高，可達(dá)20%～70%[3]。翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一定論，病理學(xué)研究證明，翼狀胬肉病變出現(xiàn)增生時，病變組織可見密集排列的膠原纖維，并且成纖維細(xì)胞迅速增殖，形成新生血管[4]，具有類似腫瘤發(fā)生前的性質(zhì)[5]。大量漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，同時肥大細(xì)胞反應(yīng)顯示翼狀胬肉發(fā)病過程受到免疫因素的影響[4]。目前，翼狀胬肉的治療仍然是以手術(shù)為主。手術(shù)方式有多種，如單純切除術(shù)、頭部轉(zhuǎn)移術(shù)、鞏膜暴露術(shù)、結(jié)膜移植法、角膜緣干細(xì)胞移植、羊膜移植等。

研究顯示，有效修復(fù)角膜上皮的關(guān)鍵在于促進(jìn)角膜緣基底層干細(xì)胞的增生分化[6]。一般情況下，角膜緣的增生分化能抑制結(jié)膜上皮、血管向角膜的侵襲，從而發(fā)揮較強(qiáng)的屏障作用。如果角膜緣干細(xì)胞功能下降或缺乏，其屏障功能也明顯降低，促使結(jié)膜組織侵入，導(dǎo)致新生血管形成、局部球結(jié)膜組織增生和膠原纖維變性。采用自體角膜緣上皮移植的方法為胬肉術(shù)區(qū)重新提供了角膜緣干細(xì)胞，使眼表的生理環(huán)境得以重建。自體角膜緣干細(xì)胞移植治療翼狀胬肉具有取材方便、費(fèi)用低、副作用小、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)[7]。

絲裂霉素等抗代謝藥物被認(rèn)為能顯著抑制眼部成纖維細(xì)胞的增殖，臨床應(yīng)用廣泛，但是這類藥物毒副作用大，并發(fā)癥多[8]。尋找能有效抑制成纖維細(xì)胞增殖且毒副作用小的藥物多年來一直是臨床致力研究的目標(biāo)。丹參酮是丹參中的主要有效成分，包括丹參酮ⅡA等多種有效成分[9]。藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹參酮的作用范圍較廣，既可用于治療心腦血管疾病，同時還具有抗菌消炎、抗腫瘤以及抗氧化的藥理作用[10]。相關(guān)文獻(xiàn)指出，丹參酮ⅡA能抑制炎性因子細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）以及核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κBp65的表達(dá)，從而降低患者缺血損傷后的炎癥反應(yīng)[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者角膜上皮修復(fù)、局部癥狀消退時間短于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組，在減少散光度和促進(jìn)視力恢復(fù)方面都優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有研究認(rèn)為，丹參酮的菲醌結(jié)構(gòu)是其細(xì)胞毒作用的基礎(chǔ)，因?yàn)轷惤Y(jié)構(gòu)能夠合成自由基，導(dǎo)致DNA受損，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成[12]。丹參還可通過增加乏氧細(xì)胞的氧壓作用，抑制腫瘤微血管的形成[13]。吳志遠(yuǎn)等[13]通過觀察兔耳增生性瘢痕組織形成發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可抑制成纖維細(xì)胞增殖，并降低膠原纖維含量。祝絢等[14]研究證實(shí)，丹參酮ⅡA不僅具有抗腫瘤作用，還具有免疫調(diào)節(jié)作用。自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)與丹參酮聯(lián)合治療翼狀胬肉，一方面角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)恢復(fù)了角膜緣干細(xì)胞的數(shù)量、功能和屏障，另一方面丹參酮可能有效發(fā)揮了抑制成纖維細(xì)胞增殖的作用，同時丹參酮的抗炎、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用也是減少復(fù)發(fā)率的重要因素。

綜上所述，丹參酮聯(lián)合自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)治療翼狀胬肉，能顯著縮短角膜上皮修復(fù)和局部癥狀消退時間，恢復(fù)患者視功能，降低復(fù)發(fā)率，且安全性好。但本研究樣本較小，雖有隨訪，但并未對隨訪結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)統(tǒng)計(jì)，有待后續(xù)研究進(jìn)一步完善。

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Clinical Observation of Tanshinone Combined with Limbal Stem Cell Transplantation in the Treatment of Pterygium

GUI Ping，HU Xuefen，ZHANG Chanjuan，F(xiàn)EI Yi，TAN Wei（Dept.of Otorhindaryngology，the Affiliated Hospital of Anhui Vocational Institute of Population，Anhui Chizhou 247099，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of tanshinone combined with limbal stem cells transplantation in the treatment of pterygium.METHODS：Totally 97 cases（118 eyes）of primary pterygium admitted into our hospital during Feb.2010-Sept.2014 were analyzed retrospectively，and divided into observation group（48 cases，57 eyes）and control group（49 cases，61 eyes）.Both groups

autologous limbal stem cell transplantation.The control began to give Tobramycin and dexamethasone eye drops 1-2 drop 1 week before surgery，every 4-6 h one times.Observation group was given Tanshinone capsules 0.5 g，po，tid，one week before surgery，for 3 months.Repair time of corneal epithelium and local symptom regression time were compared between 2 groups.Corneal astigmatism and corrected visual acuity were observed in 2 groups before and 1，3 months after surgery.The occurrence of recurrence and ADR was analyzed statistically in 2 groups.RESULTS：The repairing time of corneal pithelial and local symptom regression time in observation group were significantly shorter than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in corneal astigmatism and corrected visual acuity between 2 groups before and one month after surgery（P＞0.05）.1，3 months after surgery，corneal astigmatism of 2 groups was decreased significantly and corrected visual acuity was increased significantly than before surgery，and 3 months after surgery the observation group was significantly better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.The recurrence rate of observation group was 3.51%，which was significantly lower than 14.75%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Tanshinone combined with autologous limbal stem cell transplantation in the treatment of pterygium can shorten the time of corneal epithelial repair and local symptoms，restore the visual function of patients and reduce recurrence rate with good safety.

Tanshinone；Pterygium；Autologous limbal stem cell transplantation；Recurrence rate；Visual function

R276.7；R777.33

A文章編號1001-0408（2017）14-1942-03

2016-06-20

2016-09-13）

（編輯：黃歡）

安徽省高等學(xué)校省級質(zhì)量工程項(xiàng)目（No.2014jyxm683）；安徽省教育廳高校自然科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目（No.KJ2016 A249）

＊副主任醫(yī)師，副教授。研究方向：角膜病。電話：0566-2613559。E-mail：guiping7879@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.19