小細胞肺癌預后因子的研究進展

王洪玲+++李琳++王鍵瑋+++喻昌利

[摘要] 肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，嚴重威脅人類健康。而小細胞肺癌死亡率極高，預后極差。年齡、吸煙史、腫瘤分期、有無轉移、對化療及放療的敏感性均影響小細胞肺癌的預后。本文主要綜述了近些年來對小細胞肺癌預后影響因素的研究，包括炎性細胞因子、腫瘤標志物、基因表達和循環腫瘤細胞。得出結論上述因素水平高低影響或可能影響小細胞肺癌患者的預后，對預測患者的生存具有重要意義。

[關鍵詞] 小細胞肺癌；預后；炎性細胞因子；腫瘤標志物；基因；循環腫瘤細胞

[中圖分類號] R734 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）04（c）-0056-04

[Abstract] Lung cancer persists throughout the China as the disease of the highest incidence rates and mortalities， endangers the human of hunman being. And small cell lung cancer has a high mortality and dismal prognosis. Age， smoking history， tumor stage， metastasis， and sensitivity to chemotherapy and radiotherapy are associated with the prognosis of small cell lung cancer. This paper summarizes the study of the factors affecting the prognosis of small cell lung cancer in recent years， including the inflammatory factors， some of the markers and gene expression and circulating tumor cells. It is concluded that the above factors may affect the prognosis of small cell lung cancer. The result of the above factors has an important significance to predict the survival of small cell lung cancer.

[Key words] Small cell lung cancer； Prognosis； Inflammatory factor； Marker； Gene； Circulating tumor cells

肺癌可分為小細胞肺癌（SCLC）及非小細胞肺癌（NSCLC）。其中小細胞肺癌以分化低、惡性程度高、轉移早為特點[1]，治療進展較慢，仍以化療和放療為主要治療手段，只有2%～5%的局限期患者可行手術治療。雖然小細胞肺癌對化療和放療敏感，但易復發，與非小細胞肺癌相比，預后差，5年生存率僅為1%～2%[2]。目前已經被證實小細胞肺癌的預后與年齡、吸煙、分期、治療方案及有無轉移相關[3]。除上述常見因素外，發現多種因子可能與小細胞肺癌預后相關，如C-反應蛋白（CRP）、中性粒細胞淋巴細胞比值（NLR）、血小板淋巴細胞比值（PLR）、癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、嗜鉻蛋白A（CgA）、突觸素（Syn）、微小RNA（miRNA）與循環腫瘤細胞（CTC）等。找到能預測小細胞肺癌的預后因素，對指導臨床治療具有重要意義。

1 炎性細胞因子

近些年國內外研究證實腫瘤的發生、發展與慢性炎癥有關，慢性炎癥刺激引起機體微環境的轉變，形成一個有利于腫瘤發生的環境，小細胞肺癌也不例外[4-5]。

1.1 C-反應蛋白

CRP是一種急性時相反應蛋白，是炎癥反應最靈敏的指標。已有研究表明CRP升高與腫瘤不良預后相關[6-8]。基于以上研究，我國孫秀娥等[9]將CRP用于小細胞肺癌的預后研究中，通過對86例小細胞肺癌患者治療前血清CRP水平的測定，以10 mg/L為界，發現CRP < 10 mg/L組的中位生存期為15.43個月，CRP ≥ 10 mg/L組的中位生存期為9.20個月，兩組生存期差異有統計學意義（P < 0.05）。提示CRP升高可能是影響小細胞肺癌患者預后的危險因素。

1.2 中性粒細胞淋巴細胞比值

NLR是反映中性粒細胞和淋巴細胞在機體中的變化，在機體中高中性粒細胞和低淋巴細胞的狀態會降低淋巴細胞介導的抗腫瘤反應，促進腫瘤生長，影響患者的預后。國外有研究證實NLR與多種實體腫瘤[10-14]的預后相關，術前高NLR提示腫瘤惡性程度高、預后差。Kang等[15]收集187例小細胞肺癌患者的臨床資料，探討NLR、PLR與小細胞肺癌預后之間的關系。結果顯示初診時高NLR組小細胞肺癌患者總生存期中位數、無進展生存期中位數均小于低NLR組。并且在初診及化療后高NLR組較低NLR組OS及PFS明顯縮短。提示NLR是小細胞肺癌獨立的預后風險因素。國內黃燚等[16]對112例未經治療小細胞肺癌患者初次診斷時NLR值及臨床資料進行分析，得出了一致的結論。對于NLR在小細胞肺癌預后中的臨床意義仍需進一步探討和研究。

1.3 血小板淋巴細胞比值

PLR也是機體內炎癥反應的重要指標，在腫瘤組織血管中血小板釋放促進腫瘤細胞增殖與分化的細胞因子，并且可與腫瘤細胞、血管內皮細胞形成血小板-癌細胞復合體，加速癌細胞的侵襲和轉移。因此PLR也被用于多種惡性腫瘤的預后研究[17-20]。Liu等[21]回顧性分析210例非小細胞肺癌患者化療前PLR與一線化療效果及預后之間的關系，結果顯示PLR水平≥152.6是一線化療的獨立危險因素，且單因素和多因素分析表明高水平的PLR會導致非小細胞肺癌患者預后不良。Kang等[15]對PLR與小細胞肺癌預后的關系進行研究，結果表明PLR與臨床分期及疾病進展相關，與整體OS無明顯相關性。但在局限期患者中高PLR組中位生存期小于低PLR組，說明高PLR在局限期小細胞肺癌預示不良的預后。

2 腫瘤標志物

腫瘤標志物是在癌變發生和增殖過程中由腫瘤細胞產生并分泌的化學物質，它們以抗原、酶、激素或代謝產物的形式存在于腫瘤細胞或宿主體液中。它們的存在或量變可以反映出腫瘤的性質、腫瘤組織的發生、細胞的分化及功能。高水平的腫瘤標志物的表達，往往提示較差的預后。

2.1 神經元特異性烯醇化酶

NSE存在于神經組織和神經內分泌組織中，是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶。小細胞肺癌NSE的含量是正常肺組織的3～35倍。Shibayama等[22]評估NSE和胃泌素釋放肽前體（ProGRP）對小細胞肺癌診斷及預后的臨床價值，化療前高水平NSE的患者完全緩解率明顯低于正常水平NSE的患者，預后差。多因素分析結果顯示，NSE水平的高低對小細胞肺癌生存影響比ProGRP更大。說明NSE是小細胞肺癌預后的獨立的危險因素，這與Niho等[23]研究結果一致。

2.2 嗜鉻蛋白A

CgA是存在于正常神經內分泌囊泡的蛋白質，是傳統的神經內分泌標志物。張雯雯等[24]研究發現CgA蛋白在小細胞肺癌、非小細胞肺癌及正常組織中表達的陽性率比較，差異均無統計學意義，但CgA基因在小細胞肺癌中的陽性率與非小細胞肺癌及正常對照組織比較差異有統計學意義，并且CgA基因在廣泛期小細胞肺癌和發生淋巴結轉移的患者中陽性率明顯高于局限期小細胞肺癌和未發生淋巴結轉移的患者，說明CgA基因檢測有助于小細胞肺癌分期，并可能預測小細胞肺癌的預后。國外Petrovi■等[25]研究97例SCLC患者與循環神經內分泌標志物CgA、ProGRP、NSE的關系，血清CgA > 56 ng/mL，Pro GRP > 58 pg/mL，NSE > 19 ng/mL的小細胞肺癌患者生存期短，預后差。

2.3 突觸素

Syn是一種位于胞漿突觸前囊泡內的糖蛋白，是最常用于診斷小細胞肺癌的特異性標志物。高福平等[26]研究發現Syn在小細胞癌中的表達為90%，在非小細胞肺癌中的表達為32.5%，差異高度有統計學意義（P < 0.01）。萬輝等[27]的研究發現在43例小細胞肺癌病例中Syn表達率為93.0%，Syn是診斷小細胞肺癌的可靠指標。但目前尚未明確Syn是否與小細胞肺癌預后相關。

2.4 增殖細胞核抗原

Ki-67是一種與細胞增殖特異性相關的核抗原，主要用于判斷細胞增殖活性。國內外大量文獻證明Ki-67基因的高表達與多種腫瘤預后密切相關[28-32]。對于Ki-67與小細胞肺癌，有的學者認為Ki-67可以作為預測小細胞肺癌細胞增殖、轉移及預后的指標[33]，有的持反對意見[34-35]。因此Ki-67能否作為預測SCLC預后的因子有待于進一步探討。

3 基因方面

目前人們正在探索從基因學方面對小細胞肺癌進行研究。miRNA是近年來發現的一類長19～22個核苷酸非蛋白編碼的單鏈RNA，在轉錄或轉錄后水平調節mRNA的表達。研究證實在正常人的血清中miRNA的表達基本一致，當機體發生癌變時其表達會有明顯不同。

Miko等[36]發現miRNA-126在大部分SCLC呈低表達，而高表達的miRNA-126可以通過延長H69細胞的G1時程，達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。Mancuso等[37]采集50例小細胞肺癌患者的腫瘤細胞為標本對3-miRNA面板進行研究，發現單因素分析和多因素分析均表明3-miRNA面板低水平表達的患者生存期較高水平表達長，可預測SCLC的預后。Zhou等[38]發現miRNA-184可抑制SCLC的轉移，而miRNA-574-5p則促進SCLC的轉移，并且證實miRNA-574-5p是小細胞肺癌預后的獨立危險因素。雖然目前已經證實一些miRNA可以作為小細胞肺癌診斷、治療和預后的標志物，但仍需更詳盡的研究。

4 循環腫瘤細胞

CTC是由原發灶或轉移灶脫落后釋放進入外周血循環的一類腫瘤細胞[39]。對于無法取得癌實體組織的患者，在外周血中檢測到腫瘤細胞預示著有可能發生腫瘤轉移。近年來國內外關于CTC與小細胞肺癌關系的研究越來越多，為CTC在小細胞肺癌的診斷、治療及預后的應用提供了依據。溫堅等[40]對64例SCLC患者（觀察組）及同期60例非肺結核良性腫瘤患者（對照組）外周血CTC表達進行研究，發現觀察組外周血CTC ≥ 1、5、10、50的陽性率顯著大于對照組（P < 0.05），且SCLC患者中廣泛期患者外周血CTC ≥ 1、5、10、50的陽性率顯著大于局限期患者（P < 0.05）。這與之前Hou等[41]的研究一致，即CTC計數會隨著腫瘤分期的增加而明顯增加，外周血CTC計數廣泛期明顯高于局限期。此外還得出CTC > 300/7.5 mL血液SCLC患者的中位生存期為134 d，CTC < 2/7.5 mL血液SCLC患者的中位生存期為443 d；經過1個療程一線化療后大多數患者出現CTC含量下降，在22天時陽性率由80%降至60%。這說明CTC不僅可以反映SCLC患者的分期和評估化療方案療效，還可以預測患者的生存期。

目前小細胞肺癌確切的發病機制尚不明確，但預后與多種因素相關。通過對影響預后的因素進行分析、確認及驗證，有利于臨床醫生更詳盡地了解小細胞肺癌發生、發展和轉移的機制，通過多點位對小細胞肺癌進行干預，更準確的評估患者病情，鑒別高風險人群，針對不同患者制訂出個性化治療方案，延長患者生命，提高患者生存率和生活質量。

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（收稿日期：2016-11-28 本文編輯：李岳澤）