ST2與冠心病的研究進展

蘭志明　劉鵬

[摘要]ST2，即生長刺激基因表達蛋白2，是一種新型心肌蛋白，它以可溶性的ST2（sST2）和與細胞膜結合的ST2（sT2L）兩種形式存在。在機械應力誘導下由心肌細胞產生，心肌細胞產生的大量sST2與IL-33結合，從而競爭性抑制ST2L與IL-33的結合，阻斷了ST2L的信號傳導通路，降低來自于IL-33/ST2L信號通路的心肌保護作用，從而導致心肌肥大及心肌纖維化。有研究表明，血清ST2水平可高表達于急性心肌梗死患者，且能評估心功能不全患者的預后情況。本文主要就ST2與冠心病關系的研究進展作一綜述。

[關鍵詞]ST2；白介素-33；ST2；心肌梗死；心力衰竭；心肌重構

[中圖分類號]R541.4 [文獻標識碼]A [文章編號]2095-0616（2017）04-38-03

隨著心肌生物標志物研究的深入，1989年ST2首次被報道，發現ST2是IL-1受體家族的成員之一，且發現了ST2是一種特異性標志物，特異表達于TH2細胞，并參與了如風濕性關節炎、哮喘等疾病的病理生理過程。2002年，哈佛的波士頓布萊根婦女醫院（Brigham and Womens Hospital）發現ST2在心臟上的功能。2005年，ST2的特異性功能配體IL-33被發現，使得ST2不再是孤兒受體。于是，針對ST2的研究進入了另一個階段。研究發現，心力衰竭患者在機械應力的作用下心肌細胞會被拉長，進而ST2基因的轉錄產物會明顯上調。IL-33和ST2L的結合能啟動心臟保護功能，對抗了心肌細胞肥大以及抗心室重構，從而減輕了心臟功能障礙；高濃度的sST2則起到阻礙作用。以上這些成果均為研究ST2與心臟疾病的關系奠定理論基礎。本文主要針對ST2與冠心病的研究進展進行簡要綜述。

1關于ST2的簡介

1.1 ST2的結構及基因

作為白介素-1受體家族的成員之一，ST2以可溶性的ST2（sST2）和與細胞膜結合的ST2（ST2L）兩種形式存在。sST2僅由3個胞外免疫球蛋白結構域構成；ST2L的結構除了3個細胞外免疫球蛋白結構域外，還包括1個跨膜結構域，和1個細胞內Toll-IL-1受體結構域。

大鼠血清或纖維母細胞中的致癌基因通過過度表達誘導產生了T1/ST2基因，T1/ST2基因起初以一種遲發反應的基因為人類發現，它編碼了ST2蛋白。

1.2 ST2的表達

ST2在多種組織細胞中均可見，ST2L主要表達于TH2細胞，成纖維細胞及肥大細胞，因此在TH2介導的疾病患者血清中ST2會有表達。另有研究表明，急性心肌壞死和心力衰竭患者血清中均有sST2表達，這是由于在機械應力作用下，由心肌細胞和心臟成纖維細胞共同表達，誘導產生了心肌蛋白ST2；而周期性的生物壓力誘導sST2在兩種細胞中都能表達。

1.3 IL-33/ST2的下游信號通路傳導

IL-1RACP，即IL-1受體輔助蛋白，能增強IL-33和ST2L結合的親和力，是形成IL-33/ST2的信號傳導通路不可或缺的條件；ST2L和IL-1RACP的結合形成IL-33的受體復合物，當心肌細胞受到過多壓力負荷的刺激時，心臟的成纖維細胞產生了IL-33，它與受體復合物結合后，將信號傳導給細胞，經過下游的一系列信號因子，激活下游多種信號蛋白，如核因子NF-κB、有絲分裂激活蛋白激酶MAPK等，調節基因轉錄，從而釋放IL-5、IL-4和IL-13等炎癥介質因子進行表達，使心臟作出適應性反應，防止心肌肥大及纖維化的發生。同時，心肌細胞也會產生大量的sST2，它與IL-33結合后，從而競爭性抑制ST2L與IL-33的結合，阻斷了ST2L的信號傳導通路，因此大大降低來自于IL-33/ST2L信號通路的心肌保護作用。

2 ST2與冠心病的研究

2.1 ST2與心肌梗死的研究

Ellen 0.Weinberg等[6]等發現，患者因急性心肌梗死就診，化驗血清中的sST2水平第一天就會升高，而且肌酸激酶會隨著sST2升高而升高；但射血分數會隨著sST2水平的升高而下降。更有研究發現，心肌梗死的病人在心肌壞死后1d急性升高，經過12h會達到最大值，肌酸激酶會隨著sST2升高而升高；但射血分數會隨著sST2水平的升高而下降。Weir等研究發現，對于心梗患者早期檢測sST2水平，可以更好地預測遠期左心室功能的恢復情況，也可以說，它與心肌梗死后心室重塑有直接相關。國外有報道：對于ST段抬高的急性心肌梗死患者，升高的ST2水平能夠強有力的預測30天內心血管死亡及心力衰竭的發生。sST2不僅是一個獨立的風險因素，并結合提供了改進的STEMI患者的TIMI風險分級，而且提供了獨立于NT-proBNP并且與之互補的預后信息。另外國外有研究，sST2代表了一種新的生物標志物，參與早期的急性心肌梗死事件，sST2水平的變化不受一些因素如性別、年齡、高血壓、心梗及心衰病史等影響，而NT-proBNP與這些因素相關；sST2水平與CK峰值關系密切，然而NT-proBNP水平與心梗部位及Killip分級關系密切，這些不同點恰恰解釋了為什么sST2水平與NT-proBNP水平是弱相關；sST2基線水平的值更能預測心血管死亡及心衰風險，NT-proBNP的后續值更能提供更多的預測價值。然而，Shimpo等認為ST2是一種新型生物標志物，它能為急性心肌梗死患者提供預后信息；另外有研究表明，對于心肌梗死患者血清中sST2的表達，可能是機械超負荷誘導的作用，也可能是促炎因子激活臨近細胞而產生，目前機制未明。甚至有研究發現，ST2對急性冠脈綜合癥的急診患者無評價價值。對非ST段抬高心肌梗死患者的研究發現，sST2水平升高的患者出現心梗后并發癥等主要心血管事件的發生率較高，對急性心肌梗死的預后有獨立的預測作用。

2.2 ST2與心力衰竭的研究

近年來國內外多個研究均肯定了ST2在心功能不全的診療及預后方面的價值。還有研究證實，sST2可以反映心肌負荷情況，且能預測心衰疾病的診斷、治療及預后評價。sST2參與心肌重塑的過程，多項試驗已證實它可以獨立于其他臨床標志物而預測心衰患者的風險及預后。還有研究證實在心衰患者的外周血中可檢測出sST2緩慢升高，在嚴重心衰患者中出現異常高表達，另外血清sST2的變化不受發病機制及性別等情況的影響。國外也有研究表明在一個月內，血清sST2水平在死亡或是發展為新的充血性心衰的患者有意義的升高，也就是說，住院期間的死亡率或發展成充血性心衰與血清sST2水平顯著相關。Pascual-Figal等的研究發現測量sST2的濃度可以很好的預測心衰患者出現心源性猝死的可能性。也有研究報道：sST2、NT-proBNP及BNP等三因子與心衰的嚴重程度成正相關，但前兩者與心功能關系強；另有學者則認為前兩者有相關性，但是并不密切。

2.3 ST2與心臟疾病預后的研究

心肌梗死引起心肌損傷、心肌的機械超負荷都可以導致心臟衰竭的發生，而心肌有無重構則是影響心臟疾病預后的一個重要因素，也是增加患者心功能惡化及患者心血管死亡時間的關鍵步驟。心室重構是一個慢性的過程，常無明顯的臨床癥狀，只有超聲心動圖或心臟MRI等方法可發現。利用心肌標志物發現心肌重構顯得尤為重要。入組僅限sST2濃度增高的患者，利用依普利酮對此種患者的抗心肌重構作用，觀察血清sST2的濃度變化，即應用抗心肌重構作用的藥物治療后是否具有良好的反應，sST2可以用來區別患者是否會有心肌重構的風險。多項研究顯示：sST2是不同于BNP的預后預測因子。Dhillon等表明血清中sST2水平的升高與患者的遠期預后有相關性。另外研究有試驗測試了非sT段抬高性心肌梗死患者上千例入院3～5d內的sST2基線水平，研究結果顯示心梗后30d、1年內的不良事件出現的機率與高濃度的sST2相關，尤其與繼發心力衰竭有很強的相關性。

3結語

ST2是一種新型心肌蛋白，多項研究表明：機械應力刺激下，血清ST2水平對急性心肌梗死的預后有獨立的預測作用，另外還可表達于急性心肌損傷、心肌壞死以及心室重構的患者，且能反映心功能不全患者的預后情況，即ST2與冠心病的診斷，治療及預后均有關系，然而也有研究認為ST2對急性冠脈綜合癥患者并無評價價值，因此進一步探索ST2對于冠心病的診治及預防頗具意義，從而能更好的指導臨床工作。