普伐他汀鈉結(jié)晶工藝優(yōu)化

周嵐

摘 要：普伐他汀鈉的別稱為美百樂鎮(zhèn)或者是普拉固，在降脂方面具有明顯的效果，在相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)中，可以讓血漿中的總膽固醇降低25%左右，對(duì)于緩解粥樣動(dòng)脈硬化具有重要的作用，在耐受性以及安全性等方面也具有十分理想的效果，通常情況下成人的用量是10mg左右，根據(jù)具體情況的不同可以適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行增減，常見的不良反應(yīng)是出現(xiàn)過敏的癥狀，在消化道的反應(yīng)方面，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)嘔吐以及腹瀉等癥狀。因此本文重點(diǎn)采用實(shí)驗(yàn)研究的方式對(duì)相關(guān)的參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化以及加以進(jìn)一步的組合，探究相關(guān)的操作參數(shù)對(duì)其產(chǎn)品純度產(chǎn)生的影響，這樣可以得到最佳的結(jié)晶工藝，將其應(yīng)用在工業(yè)生產(chǎn)中具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

關(guān)鍵詞：普伐他汀鈉；結(jié)晶工藝；工業(yè)應(yīng)用

普伐他汀鈉。其化學(xué)名稱為：{1S-[1a（bs*，ds*），2a，6a，8b（R*），8aa]}-1，2，6，7，8，8a-六氫-b，d，6-三羥-2-甲基-8-（2-甲基-1-氧丁氧基）-1-萘庚酸單鈉鹽。分子式：C23H35NaO7。分子量：446.52。本品為3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶）的競爭性抑制劑，HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成初期階段的限速酶，本品可逆性地抑制HMG-CoA還原酶，從而抑制膽固醇的生物合成。普伐他汀鈉是世界臨床廣泛應(yīng)用的降血脂藥物之一。

1 材料與方法

1.1 材料

普伐他汀鈉原粉由新北江制藥有限公司提供，溶劑A、B、C，反應(yīng)器為2000ml三角瓶，電動(dòng)攪拌機(jī)為德國IKE生產(chǎn)的RW-28型，分液漏斗（滴加析晶溶劑），DELTA320型pH計(jì)，10L的低溫冰槽，HPLC―Waters1525。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

（1）改變不同的操作條件，如混合溶劑比例、流加速度、過程pH控制及攪拌速度等。

（2）采用HPLC法分析產(chǎn)品純度。

2 結(jié)果

2.1 混合溶劑比例的要求

結(jié)晶液中溶劑A比例過低，滴加溶劑B時(shí)，會(huì)很快出現(xiàn)過飽和現(xiàn)象，影響產(chǎn)品質(zhì)量，不利于結(jié)晶操作；溶劑A比例過高，則影響結(jié)晶收率。通過實(shí)驗(yàn)摸索，控制溶劑A比例在極窄的比例范圍。

2.2 過程pH值的調(diào)節(jié)

在結(jié)晶液中加入溶劑C，保證結(jié)晶過程中pH值的變化控制在一個(gè)合適的范圍內(nèi)，控制部分雜質(zhì)在該結(jié)晶條件下的結(jié)晶（沉淀）量，加入的溶劑C在分離和干燥過程中絕大部分被除去，極少量殘留不影響產(chǎn)品質(zhì)量。

2.3 攪拌速度的確定

隨著攪拌速度的增大，結(jié)晶的速度加快，不利于產(chǎn)品質(zhì)量的提高，因此，攪拌速度在滿足結(jié)晶容器內(nèi)懸浮液混合良好的基礎(chǔ)上，宜盡可能地低。

2.4 加料速度的控制

制定結(jié)晶溶媒最佳流加程序，使整個(gè)結(jié)晶過程中的過飽和程度自始至終維持在某一個(gè)預(yù)期的恒定值，使結(jié)晶操作得到實(shí)質(zhì)性的改善。

3 討論

在對(duì)普伐他汀鈉結(jié)晶過程中相應(yīng)參數(shù)的組合與優(yōu)化過程中，產(chǎn)品自身所具有的純度得到了顯著的提升，并且在原有結(jié)晶過程中經(jīng)常存在的問題，如雜質(zhì)相對(duì)單一以及總雜質(zhì)的含量過大等都得到了有效的解決，并且產(chǎn)品容易產(chǎn)生變色的不穩(wěn)定現(xiàn)象在這一過程中也得到了改善，所以說這一優(yōu)化組合操作是具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義的，對(duì)于促進(jìn)結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量的提升具有重要的幫助作用。

在普伐他汀鈉應(yīng)用的過程中，主要是以美伐他汀為首要前提的，并且在酶促法的作用下，進(jìn)一步作用于深層的發(fā)酵，在進(jìn)行發(fā)酵的過程中，經(jīng)過發(fā)酵液的進(jìn)一步萃取以及純化就能得到相應(yīng)的產(chǎn)品，但是這一過程中，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)質(zhì)量不穩(wěn)定等問題，所以應(yīng)該對(duì)這一現(xiàn)象加以進(jìn)一步的分析以及研究，探究影響普伐他汀鈉的主要影響因素，對(duì)相應(yīng)的結(jié)晶工藝加以進(jìn)一步的優(yōu)化。在我國經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展與建設(shè)的過程中，工業(yè)結(jié)晶技術(shù)也得到了進(jìn)一步的發(fā)展，人們對(duì)醫(yī)藥行業(yè)提出了更高的要求，在這種情況下，就必須要進(jìn)一步對(duì)醫(yī)藥結(jié)晶的相關(guān)工藝加以完善，在國際科技界以及工業(yè)界也受到了相應(yīng)的重視，要想滿足結(jié)晶質(zhì)量的要求，那么就應(yīng)該對(duì)晶體顆粒的大小以及晶形等因素加以考慮，要確保晶體顆粒不會(huì)出現(xiàn)過細(xì)或者是過粗的情況，這樣會(huì)對(duì)產(chǎn)品的過濾以及離心分離造成不利的影響，對(duì)于產(chǎn)品的收率以及質(zhì)量等情況的影響也是極大的。所以進(jìn)一步對(duì)普伐他汀鈉的結(jié)晶工藝展開研究，探究相應(yīng)的操作條件是十分重要的，這樣才能對(duì)產(chǎn)品的純度產(chǎn)生更好的影響，將其應(yīng)用在工業(yè)生產(chǎn)中具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

普伐他汀鈉是他汀類藥物中的一種，是當(dāng)前應(yīng)用過程中比較理想的一種調(diào)脂藥物，在藥物結(jié)晶時(shí)，受到不同結(jié)晶條件的影響，分子會(huì)出現(xiàn)不同形式的點(diǎn)陣以及在藥物分子之間，會(huì)存在不同方式的結(jié)合，有些化學(xué)鍵部分還會(huì)出現(xiàn)旋轉(zhuǎn)以及扭曲等方面的變化，在這種情況下，就會(huì)展現(xiàn)為兩種或者兩種以上方式的空間結(jié)合效果，并且產(chǎn)生多晶型的現(xiàn)象，很多有機(jī)藥物都是分子晶體，在其中存在較多的水分子以及溶劑分子，這種情況下就會(huì)出現(xiàn)多晶型的現(xiàn)象，并且可能性較大。

加強(qiáng)對(duì)藥物多晶型的研究工作，是因?yàn)樵谕痪椭幸驗(yàn)槿芙舛纫约叭埸c(diǎn)等很多方面存在不同之處，所以對(duì)藥物的均一性以及生物的利用度等問題上都會(huì)產(chǎn)生一定的影響，所以在其中選擇一個(gè)合適的晶型，可以促進(jìn)藥物質(zhì)量的進(jìn)一步提升，有效的預(yù)防藥物出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶的現(xiàn)象。在生物利用度方面得到明顯的提升，對(duì)于不良反應(yīng)的出現(xiàn)可以起到有效的降低作用，將藥物應(yīng)用在臨床治療中具有明顯的效果。在制劑過程中，對(duì)相應(yīng)的參數(shù)加以有效的控制，可以提高藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

藥物多晶型的現(xiàn)象對(duì)藥物的理化性質(zhì)是具有一定影響的，在不同的晶型下，藥物分子在排列的方式上也會(huì)存在一定的不同之處，所以在其內(nèi)部會(huì)產(chǎn)生不同的作用力，這樣晶型之間就會(huì)在理化性質(zhì)方面產(chǎn)生一定的差異性，在當(dāng)前的藥物多晶型研究中，對(duì)于這方面的研究還不是很多，主要都集中在對(duì)生物利用度以及對(duì)穩(wěn)定性等方面的研究中。其他方面的影響因素其實(shí)還有很多，加強(qiáng)對(duì)結(jié)晶過程進(jìn)行研究以及進(jìn)一步對(duì)結(jié)晶的條件進(jìn)行優(yōu)化是十分重要的，將其應(yīng)用在其他領(lǐng)域具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

參考文獻(xiàn)

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（作者單位：多多藥業(yè)有限公司）