燈盞生脈膠囊治療血管性認知功能障礙臨床和電生理研究

王厹東 黃海軍 趙虹

摘要 目的：運用燈盞生脈膠囊治療血管性認知功能障礙，以改良Rankin評分量表、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和簡易智能量表（MMSE），并以P300指標進行評估，探討燈盞生脈膠囊治療血管性認知功能障礙的機制。方法：選取2010年10月至2014年3月浦東新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的69例燈盞生脈膠囊治療血管性認知功能障礙69例療效，并進行改良Rankin評分量表、HAMD和MMSE評分，并運用不良反應(yīng)量表（TESS）進行安全性評估。采用oddball刺激序列檢測P300，靶刺激疊加200～500次，分析時間1 000 ms。結(jié)果：治療結(jié)束后，2組改良Rankin評分（2.121±1.139和3.273±1.008）、HAMD評分（21.424±3.725和26.939±5.321）和MMSE評分（26.242±2.411和23.212±1.816），2組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。P300之潛伏期在觀察組（338.111±17.159）較對照組（387.091±11.983）明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），P300之波幅在觀察組（5.888±1.958）較對照組（3.358±0.928）明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。TESS評分顯示治療無明顯不良反應(yīng)，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：燈盞生脈膠囊治療血管性認知功能障礙安全有效，P300潛伏期和波幅可以評估燈盞生脈膠囊治療血管性認知功能障礙抑郁和認知功能障礙的療效，是一個較敏感而客觀的指標。

關(guān)鍵詞 燈盞生脈膠囊；血管性認知功能障礙；P300

Abstract Objective：To explore the mechanism of Deng Zhan Sheng Mai capsual treating vascular cognitive impairment（VCI）， Modified Rankin Scale（mRS）， Hamilton depression scale（HAMD）， mini mental state examination（MMSE） as well as the indicator of P300 were used to evaluate the treatment. Methods：A total of 69 patients with Vascular Cognitive Impairment（VCI in neurology deepartment of Pudong New Area Hospital of Traditional Chinese Medicine from October 2010 to March 2014. All patients were assessed with Modified Rankin Scale（mRS）， Hamilton depression scale（HAMD）， and mini mental state examination（MMSE）. And treatment emergent symptom scale （TESS） was adopted to evaluate the security. Oddball stimulus sequence P300 detection was taken， and superimposed target stimulation repeated for 200～500 times. The nanlysis time lasted for 1 000 ms. Results：After the treatment， two sets of data， mRS（2.121±1.139 and 3.273±1.008）， HAMD（21.424±3.725 and 26.939±5.321） and MMSE（26.242±2.411and23.212±1.816）， were significantly different（P<0.001）. The incubtion period and amplitude of P300 in observation group improve markedly compaired with that of control group（P<0.001）. Besides， there was no obvious adverees reaction in the treatment according to TESS， comparing the two groups， there was no statistically significant（P>0.05）.Conclusion：The results suggest that the P300 can be the reliable evaluative means for vascular cognitive impairment and cognition disorder. In addition， DZSM is safe and effective in curing VCI.

Key Words Deng Zhan Sheng Mai capsual；Vascular Cognitive Impairment； P300

中圖分類號：R255.2；R277.7文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.041

在更注重患者生命質(zhì)量整體性的今日，腦梗死的康復(fù)概念包括肢體運動、感覺、語言、智能及情感等諸多范疇[1]，血管性認知功能障礙越來越引起關(guān)注，我們旨在運用臨床量表和神經(jīng)心理學(xué)量表及P300作為評估燈盞生脈膠囊治療血管性認知功能障礙（Vascular Cognitive Impairment，VCI）的情感認知障礙指標。臨床設(shè)計采用隨機、單盲對照臨床試驗設(shè)計方法評價燈盞生脈膠囊治療血管性認知功能障礙的臨床療效與安全性，以神經(jīng)電生理學(xué)表達以揭示其科學(xué)原理。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年10月至2014年3月在浦東新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治符合血管性認知功能損害臨床診斷標準及中醫(yī)診斷標準的的80例成年患者作為本次試驗對象，簡單隨機抽樣分為2組：對2組患者分別測定治療前、治療后24周MMSE、HAMD和改良Rankin量表評分及P300波幅和潛伏期比較。選擇病情程度為輕度及中度，中醫(yī)辨證屬腎精虧虛、瘀血阻絡(luò)證者納入。研究觀察終點時間為6個月。2組年齡（59.89±11.84和觀察組61.05±7.61，P=0.536）、性別、中風(fēng)類型、臨床分型、發(fā)病時間及抑郁量表評分（28.363±5.030和觀察組27.151±5.227，P=0.099），Rankin評分（3.485±0.906和觀察組3.576±0.969，P=0.724），MMSE評分（22.727±1.663和觀察組22.606±1.638，P=0.698），統(tǒng)計學(xué)處理2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。2組患者治療前性別、年齡、病程，積分等一般情況比較應(yīng)具有可比性。

1.2 診斷標準 由于Rockwood等提出VCI診斷標準包括了癡呆型血管性認知損害，我們課題主要研究非癡呆型血管性認知損害，參照Peterson等提出MCI診斷標準及DSM-Ⅳ和CCMD3中有關(guān)輕度認知障礙的診斷。中醫(yī)診斷標準：采用1995年衛(wèi)生部制定頒發(fā)的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》第二輯《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》制定的標準[2]。中醫(yī)辨證標準采用2000年中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會延緩衰老委員會制定的VD中醫(yī)辨證量表[3]進行辨證，選擇符合中醫(yī)辨證屬腎精虧虛、瘀血阻絡(luò)證者納入。

1.3 納入標準 參照Wentzel等提出VCI診斷標準，制定血管性認知功能障礙（VCI）的納入病例標準：1）年齡50～70歲；2）認知功能明顯下降尤其自身前后比較，除記憶力下降外，伴有>2個認知功能障礙如定向、注意力、語言、視覺空間功能，執(zhí)行能力和運動控制等；3）腦梗死患者均符合國際疾病分類第10版診斷標準，急性和亞急性發(fā)病的腦血管疾病診斷，有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征如偏癱、偏盲、感覺障礙、語言障礙（失語或球麻痹）等，有腦梗死史（大腦前、中、后動脈，角回動脈、丘腦穿通枝動脈閉塞引起的責(zé)任梗死壞死灶）1個月以上。神經(jīng)影像學(xué)檢查CT/MRI支持大血管病變、腦白質(zhì)病變、腔隙梗死（額，底節(jié)）和重要部位梗死，注意排除其他疾病。其他常規(guī)檢查：血常規(guī)、紅細胞沉降率、葡萄糖、葉酸、維生素B12、甲狀腺功能、血脂、心電圖、心動超聲、血管多普勒超聲、胸片等；4）簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分20～27分。患者知情同意，志愿受試。

1.4 排除標準 1）癡呆。2）缺血評分表（Hachinski）≥7分，除外AD和混合性癡呆。3）任何其他可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和神經(jīng)、精神疾患；長期接觸毒物和藥物以及長期服用可以引起認知功能損害的精神藥物的；頭顱反復(fù)外傷；腦炎；出現(xiàn)癡呆、語言和行為障礙；神經(jīng)影像證實的腦瘤、腦積水、血腫和基底節(jié)鈣化；合并重度高血壓（III級，血壓≧180/110 mmHg），重度心肺功能不全、嚴重心率失常（房室傳導(dǎo)阻滯≧二度II型、陣發(fā)性室速、室上速，完全性束支阻滯等）；合并肝功能不正常，腎功能不正常，造血系統(tǒng)異常；妊娠或哺乳婦女；過敏體質(zhì)和對多種藥物過敏者；近3個月內(nèi)參加其他臨床試驗的患者。4）治療前檢查時未停促智藥物、腎上腺皮質(zhì)激素、中樞神經(jīng)興奮劑以及其他中藥滋補劑或自由基代謝藥物。5）經(jīng)知情同意而未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效及安全性判斷者。

1.5 脫落與剔除標準 1）入組后發(fā)現(xiàn)受試者不符合納入標準的病例；2）納入后未按規(guī)定方案接受治療或雖按規(guī)定方案接受治療但同時又接受了其他醫(yī)院治療服用了可能對本研究產(chǎn)生影響的病例；3）納入后未曾用藥的病例。

1.6 治療方法 所有入組患者都接受西醫(yī)基礎(chǔ)治療，本治療方案推薦《Stroke》（Henry J.M.Barnett等第3版（2001）的腦梗死藥物治療方案作為西醫(yī)基本治療方案。1）中藥觀察組：選用燈盞生脈膠囊治療，并加用常規(guī)西藥治療；燈盞生脈膠囊組方為燈盞細辛、人參、麥冬、五味子，每丸中藥膠囊含生藥5 g，3次/d，2粒/次。完成研究36例；2）對照組常規(guī)西藥治療，完成研究33例；由訓(xùn)練有素的醫(yī)生觀察評價，觀察終點時間6個月。觀察期間禁止用其他腦梗死的中醫(yī)治療，治療開始停用其他抗抑郁或抗焦慮藥物。分別有36例（燈盞生脈膠囊組）、33例（對照組）完成ERP研究，分別測定并比較P300波幅和潛伏期。

1.7 觀察指標 1）簡易智能量表（MMSE）積分值比較為療效指標（治療前、治療6個月）；2）改良Rankin評分量表（治療前、治療6個月）；3）HAMD量表積分值比較為次要療效指標（治療前、治療6個月）；4）神經(jīng)電生理學(xué)療效指標：事件相關(guān)誘發(fā)電位（Event Related Potential，ERP）為主要療效指標：觀察VCI患者治療前后P300（事件相關(guān)誘發(fā)電位，比較其N200和P300的波幅和潛伏期（PL）的差異。

1.8 療效判定標準 患者入組后，由訓(xùn)練有素的觀察醫(yī)生（專職主治醫(yī)師以上）評價。研究觀察終點時間為6個月。觀察期間禁止應(yīng)用其他腦梗死和血管性認知功能損害的中醫(yī)治療。先進行評分者（由主治醫(yī)師以上）信度評價一致，治療前和治療后3個月分別評定2組改良Rankin和MMSE和HAMD24項版本量表，以評分比較2組的療效。以改良Rankin量表評分和Rankin減分差值為臨床療效評價首要指標，Rankin減分差值=治療前Rankin評分數(shù)-治療后Rankin評分數(shù)。終點各組間MMSE、HAMD量表評分為次要指標。以改良Rankin評分及得出減分差值比較臨床療效評價神經(jīng)功能缺損，MMSE和HAMD評分評估其認知功能。

神經(jīng)電生理評估：神經(jīng)電生理學(xué)療效指標以ERP為主要療效指標，比較P300波幅和潛伏期差異。ERP檢查方法：采用丹迪Keypoit肌電誘發(fā)電位儀檢測P300，軟件版本1.62。電磁屏蔽室內(nèi)進行，電極安放按國際腦電圖10/20系統(tǒng)方法，固定于Fz、Cz、Pz 3點為記錄點，參考電極置于乳突，接地電極置于Fpz。電極與皮膚阻抗<5 k，以上3對導(dǎo)聯(lián)同時記錄。以oddball序列刺激受試者雙耳，短音刺激頻率0.75 Hz，刺激波寬50 ms。靶刺激頻率2 kHz，強度90 dB，隨機出現(xiàn)占20%；非靶刺激頻率1 kHz，強度80 dB，隨機出現(xiàn)占80%。靶刺激疊加200～500次，敏感度10 μv，分析時間1 000 ms，帶通范圍1～50 Hz。以Cz點記錄的P300為基本波形，測量其潛伏期及波幅，F(xiàn)z、Pz點所記錄P300波形做為辨認波形的參考，擊中率≥90%為有效檢查。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對所有資料進行分析。計量資料組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，檢測數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

完成69例（3例死亡，3例拒復(fù)檢，5例失訪），其中對照組7例退出，燈盞生脈膠囊組4例退出，共計不超過20%脫落率。治療結(jié)束后分別有對照組33例、燈盞生脈膠囊組36例完成3個量表評分和事件相關(guān)電位研究。

2.1 2組治療前后改良Rankin量表評分值和減分差值變化 縱觀表1，觀察組在結(jié)束時Rankin評分明顯改善，較對照組明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，對照組治療前后的Rankin評分值比較差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義。2組治療后Rankin評分值和Rankin評分的減分差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 2組治療前后HAMD量表評分值變化 從表1中看，2組治療前HAMD評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），基本排除了由智能衰退引起的診斷干擾。治療后燈盞生脈膠囊組HAMD評分顯著下降，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。對HAMD評分中有關(guān)抑郁狀態(tài)評分的進一步分析顯示二者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。觀察組HAMD評分無明顯好轉(zhuǎn)之6位患者均為右半球梗死灶，包括單灶梗死灶4例和多灶梗死灶2例，燈盞生脈膠囊組對左半球和多灶梗死者抑郁癥狀改善明顯。見表2。

2.3 2組患者治療前后MMSE量表的評分值變化 2組治療前MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組在結(jié)束時MMSE評分明顯改善，較對照組明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。臨床神經(jīng)和心理學(xué)量表評分的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果顯示，2組對運動神經(jīng)功能均有改善作用，但燈盞生脈膠囊組的改良Rankin評分下降更顯著（P<0.001）。燈盞生脈膠囊組治療后HAMD評分下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），對腦梗死抑郁狀態(tài)可能有改善作用。燈盞生脈膠囊組MMSE評分上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），其對腦梗死認知功能可能有改善作用。見表3。

2.4 2組治療前后P300波幅與潛伏期變化 從表4和5中看，2組治療前P300之波幅比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），2組治療前P300之潛伏期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。P300潛伏期和波幅在觀察組中都均明顯好轉(zhuǎn)，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。事件相關(guān)誘發(fā)電位實驗中，益氣祛瘀化痰法能顯著地改善血管性認知功能障礙患者P300波形，使其波幅上升和潛伏期縮短。對照組P300波幅和潛伏期都差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4、表5。

3 討論

本研究采用燈盞生脈膠囊治療血管性認知功能障礙中最輕的一種非癡呆型血管性認知損害，并以腦梗死后輕度認知障礙作為研究對象。血管性癡呆現(xiàn)在被認為是僅次于阿爾茨海默氏癥的第2種最常見的癡呆癥[4]，VCI由血管因素導(dǎo)致或與之伴隨的認知功能損害[5-6]，可單獨發(fā)生或與Alzheimer病伴發(fā)，應(yīng)屬中醫(yī)“善忘”“呆病”范疇，屬本虛標實。其病位在腦，其特點是臟腑功能虛損為本，瘀為標實。自《黃帝內(nèi)經(jīng)》以降《金匱要略》至《景岳全書》，從朱丹溪、李東垣至王清任，因虛致瘀、瘀阻腦絡(luò)論逐漸形成完善，虛與瘀，這2個從中醫(yī)學(xué)氣血津液理論衍化而來的致病因素，在缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展中密不可分，具有重要地位。血管性認知功能損害中醫(yī)符合中醫(yī)辨證屬腎精虧虛、瘀血阻絡(luò)證，以神思恍惚、記憶減退、意志低落、默默寡語4大核心癥狀作為主癥，分析中醫(yī)4大核心主癥，正氣不足，氣血津液不能充養(yǎng)于腦，或邪實，瘀血阻閉腦竅，虛實夾雜，均可使元神失去依托，神機失常，運轉(zhuǎn)失靈，而出現(xiàn)神志呆頓、健忘、行為失常等神志和精神癥狀。《靈樞·口問》曰：“上氣不足，腦為之不滿，耳為之苦鳴，頭為之苦傾，目為之眩”。《醫(yī)參》云：“腦髓純則靈，雜則鈍，耳目皆從屬令，故令聰明矣”。提示腦髓喜盈滿而惡虧，腦竅貴通靈而厭擾，至清至純，無雜無邪，方能發(fā)揮其正常功能。從影像學(xué)而言，越來越多的VCI被認為是病變部位在白質(zhì)[7]。

盡管VCI的健康、社會和經(jīng)濟負擔(dān)日益增加，但迄今為止還沒有具體的治療方法[8]。燈盞生脈膠囊組方為燈盞細辛、人參、麥冬、五味子，對于中風(fēng)后康復(fù)有較好作用[9]。燈盞細辛為君藥，現(xiàn)代藥理證實其有抗血小板聚集、促纖溶、降脂、保護血管內(nèi)皮細胞和調(diào)節(jié)免疫作用，現(xiàn)代藥理研究證實，其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用。人參、麥冬、五味子為生脈散的藥物組成，三藥合用，一補一潤一斂，益氣養(yǎng)陰，使氣復(fù)津生，氣充脈復(fù)，故名“生脈”。《醫(yī)方集解》說：“人有將死脈絕者，服此能復(fù)生之，其功甚大”。本方在前期的預(yù)初臨床治療中發(fā)現(xiàn)其能改善患者記憶功能，提高生命質(zhì)量，本課題則采用燈盞生脈膠囊治療血管性認知功能障礙，評價中醫(yī)方法治療血管性認知功能損害的臨床療效與安全性，進一步系統(tǒng)研究、總結(jié)經(jīng)驗，以期為臨床治療提供一個中醫(yī)治療血管性認知功能障礙的有效思路。

自2013年DSM-V頒布VCI/VaD診斷標準以來，評估血管性認知功能障礙的診斷和治療越來越依賴量表[10]，應(yīng)在結(jié)合量表評分同時注重臨床診斷[11]，并對卒中急緩期，予以區(qū)分和分類腦梗死臨床特殊亞型，評估腦梗死及其嚴重程度，以分別制定治療計劃。我們在臨床上進行Rankin、HAMD和MMSE評分比較，較以往更客觀詳實。Rankin評分最早由JohnRankin提出，1988年英國TIA阿司匹林研究對Rankin評分進行改良即標準版本mRS。國內(nèi)腦卒中臨床試驗中改良Rankin評分應(yīng)用日趨普遍[12]，通過改良Rankin評分及得出減分差值比較，可評估神經(jīng)功能缺損。臨床神經(jīng)和心理學(xué)量表評分的結(jié)果顯示，燈盞生脈膠囊治療血管性認知功能障礙有改善作用，對腦梗死抑郁狀態(tài)可能有改善作用。抑郁對卒中預(yù)后影響巨大，可明顯影響卒中患者生命質(zhì)量，對其運動功能康復(fù)也造成極為不利的影響，Nys等[13]對126例卒中患者隨訪發(fā)現(xiàn)PSD有嚴重認知障礙，并阻礙肢體運動功能康復(fù)過程。

1965年Sutton最先報道ERP是人腦對刺激信息進行認知加工時在頭皮記錄到的一組電位，起源主要是邊緣系統(tǒng)，尤其是海馬ERP應(yīng)用最廣泛的是P300波電位，其乃ERP波群中一個正相波，屬ERP內(nèi)源性成分，受刺激物理參數(shù)影響小，受經(jīng)驗、意向、決策等心理因素影響較大，與人腦高級心理活動—認知加工過程密切相關(guān)，P300波幅不僅反映高層次認知功能，也反映一定程度的情感投入。P300潛伏期反映了對刺激的評價時間，代表記憶背景更新或關(guān)閉的判斷過程，隨著年齡增長這種更新過程延遲，認知功能下降。近年來應(yīng)用ERP研究認知功能，愈顯其重要意義[14]。研究顯示VCI患者P300潛伏期較對照組顯著延長，波幅顯著降低，表明患者無論是在對聽刺激的評價時間上，還是在對信息加工時大腦有效資源動員程度上均較對照組差，反映出情感和認知功能的降低[15]。VCI推測與抑郁障礙患者參與認知活動的神經(jīng)電生理傳導(dǎo)通路功能抑制，認知過程緩慢，皮層興奮性下降，感知容量減少有關(guān)。目前臨床認為P300是評價VCI情感和認知障礙一個較敏感而客觀的指標，對VCI乃至腦梗死性癡呆的發(fā)現(xiàn)有預(yù)見意義[16]，對符合我國國情的認知障礙照料也有指導(dǎo)意義[17]。

本研究旨在探討血管性認知功能障礙患者P300改變，作為評估中醫(yī)治療血管性認知功能障礙的一個客觀指標。燈盞生脈膠囊治療后P300波幅上升和潛伏期縮短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），與臨床神經(jīng)和心理學(xué)量表評分的結(jié)果顯示相佐。燈盞生脈膠囊治療血管性認知功能障礙后明顯改善其情感和認知功能，恢復(fù)程度明顯高于對照組，在臨床神經(jīng)和心理學(xué)量表及神經(jīng)電生理中均有體現(xiàn)，但他們間的關(guān)系尚不明，P300波幅=HAMD量表評分嗎？P300潛伏期=MMSE量表評分嗎？這些都是我們未來的研究努力方向。

燈盞生脈膠囊治療血管性認知功能障礙，效果良好，且不良反應(yīng)顯著減少，值得臨床重視并加以應(yīng)用。我們研究中醫(yī)治療血管性認知功能障礙患者，運用臨床神經(jīng)和心理學(xué)量表、P300波幅和潛伏期進行系統(tǒng)評估，有助于探討中醫(yī)藥治療血管性認知功能障礙的情感和認知功能等方面的神經(jīng)病理學(xué)機制[18]，并揭示中醫(yī)藥潛在的神經(jīng)可塑性之內(nèi)在機制[19]，為今后隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗[20]和有關(guān)臨床分型和動物實驗提供依據(jù)。

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（2017-05-03收稿 責(zé)任編輯：王明）