復方中藥的國際化發展策略

張曉雨 商洪才

摘要 復方中藥作為傳統中醫藥走向國際的名片，遲遲得不到國際社會的廣泛認可與接受，20年來中藥國際化尚未取得實質性進展，如何推動復方中藥國際化是大家一直關心和探討的問題。本文從遴選名方驗方，提升質量標準，展示臨床證據，解析毒效機制，聯合產學研資，優選戰略路徑提出多方面思考，隨著更多的中藥復方制劑大品種走出國門，我們有理由相信復方中藥終會以國內外臨床和市場的良好口碑贏得國際認可。

關鍵詞 復方中藥；中成藥；國際化

Abstract As a name card of traditional Chinese medicine stepping onto the global stage， Chinese herbal compound （CHC） is hardly recognized and accepted internationally in the past 20 years. The promotion of CHC into international market has become a great concern. This article offered solutions from six aspects：developing new patent medicine based on classic formula and empirical formula， promoting drug quality standards， presenting clinical evidence， dissecting the mechanism of adverse effects and therapeutic efficacy， building alliances that combine the resources of medical research institutions and pharmaceutical enterprises， as well as optimizing strategic route. With increasing commonly used kinds of CHC going global， CHC is believed to be recognized and accepted worldwide through its clinical efficacy abroad and at home and its reputation in market.

Key Words Chinese herbal compound， Chinese patent medicine， International development

中圖分類號：R2-03文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.015

隨著針灸、拔罐、太極拳等中醫非藥物療法逐漸得到國際接受與認可[1-2]，極大提高了世界對中醫的認識程度。復方中藥作為中醫特色優勢資源，卻遲遲得不到國際社會的廣泛認可與接受，20年來中藥國際化尚未取得實質性進展，很大一部分原因在于西方國家對復方中藥作用機制不理解以及對其有效性、安全性的疑慮。國務院非常重視中醫藥國際發展問題，在《中醫藥發展戰略規劃綱要（2016-2030年）》明確提出要“培育一批具有國際競爭力的名方大藥”。如何推動復方中藥走向世界一直是大家關心和探討的問題。

1 為何發展中藥復方制劑？

1.1 合理性 中藥復方制劑具有特別服用、儲存和攜帶方便的特點，組方應用上繼承了中醫理論特色，可以說是對臨床應用有效復方中藥的進一步開發。有觀點認為中成藥，尤其是中藥復方制劑是對中醫個體化論治精髓的背棄。中藥復方制劑的開發無法替代中藥方劑的靈活辨證與精準用藥，其意義在于拓展了中藥方劑的應用形式，并且作為傳統中醫藥走向世界的一種名片[3]，通過機制研究闡明，臨床療效展示讓世界更多的認識中醫，理解中醫，接受中醫。

1.2 實用性 目前國內中成藥應用普遍，市場份額大，中康CMH預計2016年五大終端中成藥市場規模3 635億元[4]，2017年版國家醫保目錄中成藥類共有1 238個，較2009年版增加了206個，充分說明了中成藥良好的臨床療效獲得認可。回顧2011-2015年中藥新藥上市申請，83%為復方制劑[5]，中藥復方制劑在中成藥產品中占主要地位，并逐漸形成了一批深受醫患信任的優良中藥復方制劑大品種。毋庸置疑，讓更多優秀的中藥復方制劑走出國門也是中醫對世界的貢獻。

2 中成藥國際化現狀

隨著全球對天然植物藥的接受度提高，近年來我國中成藥出口貿易金額呈逐年上升趨勢，但其主要以保健品和食品添加劑的形式出售[3]，中藥類產品的國際競爭依舊主要靠中藥材、飲片及提取物等原料藥拉動，日本、韓國、新加坡等國依靠專利、技術、管理及藥品質量搶占中成藥市場，我國中成藥國際競爭力處于不利地位[6]。此外，發達國家設置了一系列技術貿易壁壘，強制實施中醫藥相關技術法規、標準及評定程序等，對中成藥國際化道路造成極大障礙[7]。顯然，以西醫學的評判標準來評價中藥復方制劑是不合理的，但不能否認中藥復方制劑確實存在臨床證據不清、質量控制差等問題。因此，當前形勢下如何從自身做起，優選有效方藥，提高質量標準，適應國際規則，對提高我國中成藥產業的國際競爭力更具現實意義。

3 中藥復方制劑的國際化發展策略

3.1 遴選名方驗方

不同于西醫化學合成藥物的創制從實驗室研發開始，中藥復方制劑的開發主要來源于臨床實踐的總結，許多中醫大家基于中醫傳統理論，在長期臨證實踐中體悟出一些具有針對性的，行之有效的基本方藥，并且對這些方藥的適應癥、用法及用量等都已形成一整套較為成熟的認識，為中藥復方制劑的進一步開發提供了人用經驗支持，其中許多已形成院內制劑，在臨床推廣使用，成為中藥復方制劑研發的重要來源[8]。

豐富的中醫藥古籍是中成藥開發的偉大寶庫，其中有許多經典成方以及尚待挖掘的方藥，如國家十三五規劃中“重大新藥創制”“經典名方”項目，對經典名方的藥效基礎、質量控制等共性問題進行研究，并建立相應關鍵技術，對經典名方進行二次研究與開發。與此相應，民間驗方也是非常有價值的開發資源，有許多行之有效的專病專方，如何在可靠人用經驗基礎上，通過臨床研究進一步明確藥品的臨床定位與價值還需要深入探討[5]。總之，以名方驗方為復方中藥新藥開發的主要來源是臨床療效的重要保證。雖然我國許多中醫經典名方被他國搶先注冊了專利，我們在對經方組分配伍規律研究上開發具有疾病針對性的有效方劑，也是維護產權、提高國際競爭力的途徑之一。

3.2 提升質量標準 質量穩定可控是復方中藥療效穩定可靠的重要前提。在保證藥物原材料質量上，需要控制重金屬含量、農藥殘留等；在檢測成品上不僅關注個別指標性成分，還需應用創造性方法對主要功效成分進行整合分析控制[9]；在生產過程中，對藥物提取工藝、制劑技術等進行全程質量監測，如運用公認的指紋圖譜技術考察制藥工藝參數波動對中藥產品穩定性影響[10]，注意中成藥中所有可測成分含量穩定，在品質控制方面實施全程自動化數字監控等。標準體系建設上，不僅要建立能被國際認可的標準體系，還要積極主導制定符合中醫理念的中醫藥領域相關國際標準，如我國主導制定了中藥編碼規則ISO國際標準[11]，為我國中藥走向國際市場提供了標準化支撐體系。

3.3 展示臨床證據

需要積極開展中成藥上市后再評價研究，尤其關注中藥治療確有優勢以及西藥尚無有效治療方法的領域[12]。除了提供療效證據，還要密切監測藥物不良反應，許多復方中藥不良反應是由臨床不合理用藥造成的，包括不能準確辨證應用，因此需要開展大規模真實世界臨床研究為用藥決策提供充分依據。臨床研究中還應當重點關注藥物相互作用問題，尤其是國際社會比較關注的中西藥物聯合作用問題[13]，可采用藥物流行病學研究方法，評估中西藥物聯用的風險獲益。此外，美國食品藥品監督管理局（FDA）2016年發布的《植物藥研制指南》（Botanical Drug Development Guidance for Industry），對Ⅲ期臨床研究提出確保療效一致性證據建議，如進行不同批次間效應分析或多劑量效應分析[14]，在臨床研究設計方面可以考慮。

規范的臨床研究設計、實施及報告是獲得受國際認可的高質量臨床證據的前提。中藥復方臨床試驗設計與報告目前已有相應規范可以參照，如中醫臨床試驗報告標準（CONSORT for TCM）、中醫藥干預性試驗方案標準（SPIRIT for TCM）等。對于設計合理、實施嚴謹、結果可信的研究，可以進一步形成一定程度的推薦意見，納入到臨床指南中，直接指導臨床用藥，利于在更大范圍進行推廣使用，為走向國際市場提供更多依據。

3.4 解析毒效機制 復方中藥較中藥單體在毒效機制研究上更為復雜。中醫“毒”的概念與現代毒理學概念并不完全一致，中醫上“毒”與“效”都是藥物作用的基本特性[15]，單味中藥有毒并不意味著復方中藥有毒，而復方中藥功效偏性使用不當，也會產生不良反應對人體造成危害；藥效特點上，復方中藥通過多途徑、多靶點起效，藥物間不同配比也會導致藥效的改變，因此闡釋“量-效-毒”關系與機制是中藥復方制劑研究中的核心內容。目前已有學者探索采用整合分析思路，結合藥代動力學、藥理學及系統生物學方法解析藥物在體內生物學效應及作用機制，闡明復方中藥毒與效的科學內涵[9]。陳竺院士等研究復方黃黛片治療急性早幼粒性白血病療效基礎[16]，從分子水平闡明了砷劑與各組分聯用增效減毒的機制。解析毒效機制的最終目的還是要得到毒效穩定可控、機制明確的有效復方組分。

3.5 聯合產學研資 產學研平臺的搭建在行業內發揮著示范帶頭作用，如企業國家重點實驗室的建立、現代中藥國際化產學研聯盟及各地產學研合作中心的成立。產學研結合有利于復方中藥制劑從藥品研發、原材料篩選加工、制藥工藝、質量控制、毒效機制、臨床安全性與有效性評價等進行多方面、一體化、系統性研究，用現代語言、先進方法將復方中藥作用機制講清，同時聯合還包括與國外研究專家與機構合作，利用其先進技術及國際認可度更能增強研究的說服力。

3.6 選好戰略路徑

由于美國FDA要求所有申請上市的藥品必須完成所有階段臨床試驗，需要大量的時間、資金投入，因此，以膽寧片為例，提出繞開美國，從打開英聯邦、歐盟、俄羅斯等國家和地區市場入手。但也有如復方丹參滴丸、桂枝茯苓膠囊、康萊特注射液、扶正化瘀片等中藥大品牌目前已完成或正在進行美國本土的Ⅲ期臨床試驗。故應當根據各自實際情況，制定相應的“出國路徑”，積極開展國際合作，建立包括共同研發、合資、市場營銷在內的中藥國際戰略聯盟[17]，亦有與國外企業合作申請中成藥在國外注冊的成功案例可以借鑒。

中西方對藥品理念的差異也在很大程度上制約著復方中藥走向世界，很多西方國家只承認作用靶標明確的單一化合物[18]。但隨著人們逐漸意識到單成分藥物治療模式易產生耐藥性，藥物疊加應用也會使不良反應疊加，以及單成分藥物在治療慢性多系統性疾病上具有很明顯的局限性[19]，故轉而開發藥物成分劑量明確的多效藥片[20]。中醫中藥具有整體化辨證治療的先天優勢，中藥復方配伍既可以作用于多系統、多靶點，又能夠達到增效減毒的效果，應當借此發力，從各層面積極體現中醫藥優勢理念協助中藥復方制劑的推廣。通過以上多方面努力，打開國際市場大門，我們有理由相信復方中藥終會以國內外臨床和市場的良好口碑贏得國際認可。

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（2017-05-10收稿 責任編輯：徐穎）