心血管中成藥超說明書用藥循證評價方法和程序的建立

劉瑩 商洪才

摘要 隨著心血管中成藥使用日益增多，超說明書用藥現象也越來越多。超說明書用藥具有一定的臨床合理性與需要性，是新的發現的重要來源之一。但前提是保障患者用藥安全，規范超說明書用藥行為，使其逐步走向科學化、規范化的軌道。本研究借鑒循證醫學理念和方法，以心血管中成藥為切入點，通過探索建立心血管中成藥超說明書用藥循證評價方法和程序，為客觀評價心血管中成藥超說明書用藥提供方法學支撐。

關鍵詞 超說明書用藥；循證評價；證據質量

Abstract As the use of cardiovascular Chinese patent medicine increases， the phenomenon of off-label drug use is being more and more common. Off-label drug use is one of the important sources of new discoveries that is of certain clinical rationality and necessity. For its scientific and standardized application， however， the premise is to ensure the patient′s medication safety and standardize the off-label drug use. This study draws on the concept and method of evidence-based medicine， with cardiovascular Chinese patent medicine as a breakthrough point， providing the off-label use of cardiovascular Chinese patent medicine with methodological support through exploring the method and procedure of establishing the evidence-based evaluation of the off-label drug use of cardiovascular Chinese patent medicine.

Key Words Off-label drug use； Evidence-Based evaluation； Quality of evidence

中圖分類號：R972文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.010

隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變及人口老齡化的進展，中國心血管病危險因素流行趨勢明顯，導致了心血管病的發病人數持續增加，心血管病嚴重危害人類健康和生命安全，目前我國心血管病死亡率仍居各病種之首[1]。

中醫以“整體觀”和“辨證論治”為特色在治療心血管疾病方面積累了豐富的經驗，中醫藥在防治心血管疾病中發揮著不可替代的作用，具有自身的特色和明確的優勢[2]。中成藥充分發揮了中醫“藥有個性之特長，方有合群之妙用”的特色優勢，通過多環節、多靶點、多效應發揮整合調節的特點，隨著臨床上使用中成藥日益增多，超說明書用藥現象也越來越多。

醫學作為一門科學技術，在探索與嘗試中不斷前進，必然使得藥物在臨床使用中不斷有新的發現和經驗積累。超說明書用藥具有一定的臨床合理性與需要性，是新的發現的重要來源之一。但前提是應本著對患者負責的態度，規范超說明書用藥行為，使其逐步走向科學化、規范化的軌道[3-4]。本文擬通過建立心血管中成藥超說明書用藥循證評價方法和程序，以促進臨床合理用藥。

1 心血管中成藥超說明書用藥的主要特點

本課題前期通過臨床實踐調查（調查某三甲中醫醫院心血管中成藥超說明書用藥情況）和文獻調研（國家基本藥物目錄中的心血管中成藥品種的超說明書用藥情況）2種形式對心血管中成藥超說明書用藥現狀進行梳理，總結心血管中成藥超說明書用藥主要特點和問題如下：1）超適應癥、超劑量用藥在超說明書用藥類型中出現最多。2）心血管中成藥超適應證用藥范圍非常廣泛。除治療心血管疾病外，還普遍應用于腦科、骨科、婦科等疾病的治療。分析超適應癥原因主要如下[5-8]：a.根據中成藥的藥物組成及中醫證型判斷：如血府逐瘀膠囊用于婦科閉經等疾病的治療；b.根據中成藥的藥理作用判斷：經調查發現，很多中成藥超說明書用于糖尿病并發癥的治療，如復方血栓通膠囊用于糖尿病腎病及糖尿病視網膜病變的應用就是以藥物具有改善微血管循環等相關藥理作用作為超說明書用藥的理論基礎。c.根據藥品說明書的模糊表述而擴大適應癥：很多藥品說明書表述較模糊，或者只有中醫證型及癥狀描述，如生脈飲（顆粒、膠囊）說明書規定用于氣陰兩虧，心悸氣短，自汗。只有中醫證型和2個癥狀，表述過于簡單，不利于臨床合理使用，而藥物組成一樣的生脈注射液說明書則較詳細，“用于氣陰兩虧，脈虛欲脫的心悸、氣短、四肢厥冷、汗出、脈欲絕及心肌梗死、心源性休克、感染性休克等具有上述證候者?！?）中成藥超劑量用藥現象較多，大多數中成藥說明書在用法用量處寫到“遵醫囑”，生產企業可能是出于患者個體差異考慮，但是卻增加臨床用藥的不確定性，容易發生超劑量用藥現象，為不良反應的發生埋下隱患。4）超適應人群主要發生在兒童，大多超適應人群和超適應癥同時存在。5）超給藥途徑主要集中在中藥注射劑，主要的超說明書用法為霧化或者穴位治療。6）超療程用藥主要集中在中藥注射劑，很多中藥注射劑如注射用紅花黃色素、注射用丹參多酚酸鹽、注射用血栓通、注射用益氣復脈、苦碟子注射液等都有療程要求，而臨床使用中超療程用藥較普遍。

經過調查發現心血管中成藥超說明書用藥現象普遍，涉及的超說明書用藥類型較多，很多超說明書用法臨床證據也非常多，涉及到指南、專家共識、RCT等多種研究類型，但證據質量參差不齊，亟待建立一套循證評價方法，規范超說明書用藥。

循證醫學為中醫藥的發展提供了契機。循證醫學文獻證據等級是循證評價的基礎[9-10]，要說明中成藥的有效性、安全性，光靠中醫理論是不夠的，必須尋找其有效性及安全性方面的最佳證據。我國中成藥文獻證據質量參差不齊，嚴格按照西藥的文獻證據等級進行劃分，不能夠全面客觀地反映中成藥的特色優勢。因此，應結合心血管中成藥當前臨床研究現狀，建立適合心血管中成藥超說明書用藥的循證評價方法和程序[11-12]。

2 心血管中成藥超說明書用藥循證評價方法和程序的建立

2.1 文獻檢索

獲得全面的臨床文獻數據是進行綜合評價的開始，文獻獲得的全面性直接影響最終評價結果的客觀性、準確性，因此有必要全面地搜集待評價的文獻。臨床超說明書用藥類型主要包括適應癥、給藥劑量及頻次、適應人群、給藥途徑、療程、禁忌、溶媒（中藥注射劑）等不在說明書用法內。其中，超禁忌用藥是不合理用藥，需禁止使用。因此，需要進行循證評價的主要集中在適應癥、給藥劑量及頻次、適應人群、給藥途徑、療程、溶媒（中藥注射劑）這6個方面。

2.1.1 文獻檢索范圍

臨床指南、專家共識檢索可對中國臨床指南文庫、臨床智庫、藥智網等進行檢索，同時計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫收錄的指南，手工檢索亞馬遜、當當網、Google獲取專著形式出版的指南，還可以檢索相關學術學（協）會的官方網站。

臨床研究、二次研究檢索可選擇CBM、CNKI、VIP、萬方等中文數據庫，以及The Cochrane Library、EMbase、PubMed等英文數據庫。

2.1.2 文獻檢索策略

不同的超說明書用藥類型采用不同的檢索策略。1）超適應癥用藥：a.檢索指南和專家共識：以“適應癥”為檢索詞，查找在此適應癥下有無此種藥品的推薦。b.檢索文獻數據庫：采用“藥品名稱”“適應癥”為檢索詞，不限研究類型，全面檢索。2）超給藥劑量及頻次、超療程用藥：a.檢索指南，查找指南中推薦的劑量、頻次、療程。b.這兩類超說明書用藥證據一般多散在各類臨床研究中，且均在文獻全文中出現，不易收集。因此在檢索文獻數據庫時，采用“藥品名稱”“適應癥”為檢索詞，重點檢索系統評價/Meta分析、RCT文獻。3）超適應人群：a.檢索指南和專家共識：以“適應癥”為檢索詞。查找指南中在此適應癥下有無特殊人群用藥相關信息。b.檢索文獻數據庫：采用“藥品名稱”“適應癥”“特殊人群（老人/孕婦/兒童/肝腎功能不全患者）”為檢索詞。4）超給藥途徑：a.檢索指南和專家共識：以“適應癥”為檢索詞。查找指南中在此適應癥下有無超給藥途徑用藥相關信息。b.檢索文獻數據庫：采用“藥品名稱”“適應癥”“給藥途徑”為檢索詞。5）超溶媒（中藥注射劑）：采用“藥品名稱”“溶媒”為檢索詞。

檢索時需要注意，任何一種超說明書用藥類型在檢索時都應限定在某個適應癥的基礎上進行檢索。如：檢索超適應人群時不能簡單以藥品名稱+適應人群進行檢索，而是必須限定某個適應癥，如果超適應人群用藥在多個適應癥下都有使用，在檢索時也需根據不同適應癥分別檢索。這樣做的目的一方面是為了更快速準確的查找文獻，避免大量不相關文獻，另一方面，不同適應癥治療機制不同，需要分別評價。

以上檢索方法收集的絕大多數是有效性研究的文獻，對于安全性研究、經濟學研究可能不全。因此，應以“藥品名稱”“不良反應”“ADR”等為檢索詞，補充檢索安全性研究。在CFDA中檢索不良反應報告中有無相關ADR信息。以“藥品名稱”“經濟學”等為檢索詞，補充檢索經濟學研究。

此外，以“藥品名稱”“臨床應用”“研究進展”為檢索詞補充檢索，從中找出是否有漏檢的超說明書用藥信息。

對于指南和專家共識的檢索，除了以病名為檢索詞在專業指南數據庫及文獻數據庫檢索外，還可以在藥智網上以“藥品名稱”為檢索詞進行輔助檢索，這樣能快速定位含有此藥品的指南、專家共識。

2.1.3 制定納入排除標準，篩選文獻

根據檢索文獻具體情況，設定詳細、清晰的納入排除標準，對臨床研究進行篩選。由于檢索結果來自多個數據庫，而各個數據庫收錄范圍多有重復，導致檢索結果重疊。可使用End Note、Note Express等軟件進行去重、整理、篩選、分類等。文獻篩選時首先通過閱讀題目和摘要初篩排除明顯與超說明書用藥不相關的文獻，同時記錄排除原因，不能確定的文獻閱讀全文進行復篩。文獻篩選分類流程見圖1。

2.2 證據總結 1）安全性研究：對ADR報告、ADR分析及各類臨床研究中提及的ADR信息進行提取并采用描述性分析。對于ADR報告可能記錄較詳細，具體記錄發生ADR的患者性別、年齡、原患疾病、過敏史、用法用量、ADR表現及處理、嚴重程度、轉歸情況等。而對于RCT等以有效性研究為主的文獻資料，一般不會詳細記錄發生ADR的患者年齡、性別等詳細信息，對于此類研究，具體記錄治療組和對照組樣本量、干預措施（試驗組詳細記錄藥品使用劑量、用法、廠家）、療程、ADR表現及對癥措施。2）有效性研究：有效性研究涉及證據最為廣泛，根據不同證據類型進行描述：a.治療指南、專家共識：描述治療疾病證型、癥狀，用法用量，清楚說明文字出處。b.系統評價/Meta分析：描述檢索時間，納入研究數，樣本量，研究對象，治療組和對照組干預措施，結局指標，結論。c.隨機對照臨床研究、臨床對照研究、隊列研究、病例對照研究：詳細說明研究方法，樣本量，治療方法，療程，評價標準，治療效果等。d.病例報告、中醫名家臨證經驗集：描述治療疾病證型、癥狀，用法用量，清楚說明文字出處。3）經濟學研究：針對已開展藥物經濟學研究的中成藥品種，描述性分析其采用的經濟學評價方法、成本計量、研究機構、治療疾病、干預措施及療程等。4）適用性研究：目前超說明書用藥的適用性研究非常少見。藥物治療效果是否適用于臨床使用，主要考慮以下因素：a.來自患者、醫生的價值觀和意愿；b.藥品的可及性；c.患者用藥的方便性與可負擔性。

2.3 質量評價 對已收集的超說明書用藥的臨床證據如何正確、合理地使用，需要對證據進行評價、分級。本研究針對不同證據類型選擇了國際公認的、較權威的評價工具，此外，為配合“基于證據體的臨床研究證據分級參考建議”中對不同臨床證據的限定，多選取了量表式、可評分的評價工具[13-21]。

2.4 循證評價證據分級標準 參考《傳統醫學證據體的構成及證據分級的建議》[22]并改編如表2。

2.5 推薦等級與意見 證據的推薦強度是指通過對證據的分級和評價，研究者對應用其結果的可行性提出的推薦性意見。

Ⅳ、Ⅴ級證據因為存在療效的不確定性，無法作為推薦的依據。但是可以作為進一步研究的依據或假說，為未來的研究提供線索。

2.6 形成專家問卷

循證醫學強調證據的重要性，力求最好地研究證據與臨床醫生技能、經驗和患者的期望、價值觀三者之間達到完美結合，醫生經驗（專家意見）是循證醫學必不可少的3要素之一。專家意見是綜合了其多年的臨床經驗、扎實的理論基礎、廣泛的知識積累、前沿的學術動態等多重因素集合而成的觀點，在判定超說明書用藥時為不可忽視的重要依據。

依據安全性、有效性、經濟性、適用性四方面的研究現狀、證據質量評價、證據分級、推薦等級與意見，設計專家問卷進行調查，匯總專家意見并最終確定是否推薦此超說明書用藥。

綜上，心血管中成藥超說明書用藥循證評價程序如下：

3 討論

一種方法的建立，科學性是前提，推廣是關鍵。中成藥超說明書用藥循證評價方法以科學規范的循證理念作指導，結合專家問卷的形式，充分體現了其科學性。接下來是如何推廣實施。

3.1 建立專業的循證評價隊伍 由于臨床超說明用藥種類較多，涉及疾病領域廣泛，應當建立陣容龐大的專業循證評價隊伍，包括以下成員：1）臨床專家：包括中醫專家和西醫專家，需要專家根據豐富的臨床知識和臨床經驗對是否超出藥品說明書用法做出判斷，并對超說明書用藥的合理性做出初步判斷；2）藥學專家：對心血管中成藥超說明書用藥的基礎研究進行分析，為超說明書用藥提供理論基礎；3）方法學專家：主要包括循證方法學專家、臨床流行病學家、文獻學專家、統計學專家、經濟學專家。這些專家確保循證評價的方法學質量并提供相應的技術支持。4）研究人員：主要由具有專業背景的研究人員組成，負責具體文獻檢索、數據處理、文獻分析等。

3.2 開展高質量的原始研究

具有足夠數量和合格質量的原始研究，是采用文獻評價的基礎。本方法以證據為評價依據，但如果目前沒有可用的證據，或者證據質量差，則所得出的結果仍然存在各種問題。如高質量的系統評價/Meta分析在提高決策的有效性、降低決策的風險性方面發揮了重要作用，更是頻頻出現在最高級別證據之列。但是，系統評價不易鑒定到未被發表的臨床研究，可能存在發表偏倚；與原始研究一樣，系統評價的過程也可能存在各種偏倚。此外，納入大量低質量的隨機對照試驗的系統評價有可能對結果產生誤導。因此對于系統評價的結果解讀需謹慎。此外，目前超說明書用藥的安全性、經濟性、適應性研究還比較少，缺乏充足的證據。因此亟待開展高質量的原始研究，只有所評價的中成藥品種具有良好的研究基礎，才能夠最大限度的發揮基于超說明書用藥循證評價方法的實際指導意義。

綜上，心血管疾病是中醫藥防治的優勢病種之一，對于超說明書用藥，如果起不到治療作用，不僅會造成資源浪費，更會導致不良反應等隱患發生，規范超說明書用藥勢在必行、任重道遠。借鑒循證醫學的理念、方法與技術，進行心血管中成藥超說明書用藥循證評價，將促進中醫臨床合理用藥。

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（2017-05-10收稿 責任編輯：徐穎）