長春地辛與長春新堿治療視網膜母細胞瘤的臨床分析

劉智屏　李博　陳俐麗　王付尊　張朝霞　陳言釗

【摘要】 目的 對比長春地辛、長春新堿分別與卡鉑、依托泊苷組成的CEV化療方案治療視網膜母細胞瘤的臨床效果及相關不良反應發生情況， 分析在長春新堿出現供貨問題時采用長春地辛替代的可行性。方法 36例視網膜母細胞瘤并采用CEV方案化療的患兒， 根據不同的化療藥物分為長春新堿組（25例）和長春地辛組（11例）。長春新堿組采用長春新堿+依托泊苷+卡鉑進行治療， 長春地辛組采用長春地辛+依托泊苷+卡鉑進行治療， 比較并評價兩組治療效果及不良反應。結果 長春新堿組患兒有效率為76.0%， 疾病控制率為92.0%； 長春地辛組患兒有效率為81.8%， 疾病控制率為90.9%。兩組患兒的有效率和疾病控制率比較差異無統計學意義（P>0.05）。長春地辛組在骨髓抑制方面（白細胞減少、貧血、血小板減少）的不良反應發生率高于長春新堿組， 差異有統計學意義（P<0.05）。長春新堿組與長春地辛組在胃腸道反應、肝功能異常、脫發、外周神經毒性方面的不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論 長春地辛代替長春新堿的CEV化療方案治療視網膜母細胞瘤安全、有效， 但需關注并及時處理其骨髓抑制方面的不良反應。

【關鍵詞】 視網膜母細胞瘤；長春地辛；長春新堿

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.34.001

Clinical effect analysis of vindesine and vincristine in the treatment of retinoblastoma LIU Zhi-ping， LI Bo， CHEN Li-li， et al. Department of Pediatrics， Shenzhen City Peoples Hospital/The Second Clinical Medical College of Jinan University， Shenzhen 518020， China

【Abstract】 Objective To compare and analyze curative effect and adverse reactions of vindesine and vincristine combined with carboplatin， etoposide， in the treatment of retinoblastoma， and to analyze feasibility of vindesine in replacement of vincristine in shortage of supplement. Methods A total of 36 retinoblastoma children treated with CEV chemotherapy regimens were divided by different chemotherapy drugs into vincristine group （25 cases） and vindesine group （11 cases）. The vincristine group received vincristine + etoposide + carboplatin， and vindesine group received vindesine + etoposide + carboplatin for treatment. Comparison were made on clinical effect and adverse reactions. Results The vincristine group had effective rate as 76.0%， disease control rate as 92.0%， and vindesine group had effective rate as 81.8%， disease control rate as 90.9%， and there were no statistical significant differences in effective rate and disease control rate between two groups （P>0.05）. The vindesine group had higher incidence of adverse reaction in myelosuppression （leucopenia， anemia and thrombocytopenia） than vincristine group， and difference had statistical significance （P<0.05）. There were no statistical significant differences in adverse reactions of gastrointestinal reactions， liver dysfunction， alopecia and neurotoxicity and peripheral neurotoxicity in two groups （P>0.05）. Conclusion CEV chemotherapy regimens with vindesine instead of vincristine proves to be a safe and effective method in the treatment of retinoblastoma， and adverse reactions on myelosuppression should be concerned and handled in time.

【Key words】 Retinoblastoma； Vindesine； Vincristine

視網膜母細胞瘤（retinoblastoma， RB）是嬰幼兒最常見的眼內實體瘤， 發病率約為1/20000， 嚴重影響嬰幼兒的視力及生命[1]。自上世紀90年代開始廣泛使用全身化療方案治療視網膜母細胞瘤。化療已成為視網膜母細胞瘤治療方案中的重要部分， 目前最常用的全身化療方案為CEV方案， 即卡鉑、依托泊苷、長春新堿（vincristine， VCR）聯合應用[2]。本院自2009年起， 對視網膜母細胞瘤患兒進行CEV方案化療治療。2015年10月前一直采用CEV方案進行治療， 之后長春新堿時常出現供貨問題。長春地辛（vindesine， VDS）[3]是廣譜的植物堿類抗腫瘤藥物， 與長春新堿同為長春花堿類衍生物， 其抗腫瘤活性與長春新堿相當， 故采用長春地辛替代長春新堿。現對2014年1月起本院采用CEV方案進行化療的視網膜母細胞瘤患兒的資料進行統計和回顧性分析， 將患兒進行分組研究， 以對比分析患兒的臨床效果及安全性， 現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2014年1月～2016年10月確診為視網膜母細胞瘤且臨床資料完整的36例患兒作為研究對象。視網膜母細胞瘤診斷：患兒根據臨床表現， 并經眼部CT、雙眼彩色超聲多普勒、兒童眼底照相機檢查結果， 臨床診斷為視網膜母細胞瘤。部分行眼球摘除手術的患兒經病理檢查確診為視網膜母細胞瘤。視網膜母細胞瘤分為4期：眼內期、青光眼期、眼外期及轉移期。按照視網膜母細胞瘤國際分期[4]（international intraocular retinoblastoma classification， IIRC）將眼內期視網膜母細胞瘤分為A～E期。將患兒根據不同的化療藥物分為長春新堿組（25例）和長春地辛組（11例）。長春新堿組男11例（44%）， 女14例（56%）；單眼18例（72%）， 雙眼7例（28%）； 未行手術者16例， 行手術治療者9例；發病年齡3～57個月， 平均年齡（19.92±16.54）個月；A～C期6例， D期8例， E期6例；青光眼期2例， 眼外期3例， 無轉移期患兒。長春地辛組男5例（45%）， 女6例（55%）；單眼8例（73%）， 雙眼3例（27%）； 未行手術者7例， 行手術治療者4例；發病年齡6～52個月， 平均年齡（22.05±14.62）個月；A～C期2例， D期5例， E期2例， 青光眼期1例， 眼外期1例， 無轉移期患兒。兩組患兒年齡、性別等一般資料比較， 差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 所有患兒化療前均進行血常規及肝腎功能、心肌酶、心電圖、胸片等檢查基本正常， 采用CEV方案進行化療。長春新堿組化療方案為：長春新堿1.5 mg/m2， i.v.， d1， 每三周重復；依托泊苷150 mg/m2， i.v.， d1-2， 每3周重復；卡鉑560 mg/m2， i.v.， d1， 每3周重復。長春地辛組化療方案僅以長春地辛3 mg/m2替換長春新堿1.5 mg/m2， 依托泊苷與卡鉑的用量不變。每3周為1個療程， 眼內A～C期化療4～6個療程；眼內D、E期化療6～8個療程；眼外期患兒化療9～12個療程；遠處轉移期延長全身化療療程至12個。

1. 3 觀察指標及療效評定標準 視網膜母細胞瘤患兒均定期隨診， 化療后再次行Retcam機眼底檢查或眼部CT檢查， 并與化療前進行比較。療效的評估按照實體瘤治療療效評價標準RECIST1.1（2009）， 分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。計算有效率（RR）=CR率+PR率；疾病控制率（DCR）=CR率+PR率+SD率。化療后記錄兩組患兒的不良反應[骨髓抑制（白細胞減少、貧血、血小板減少）、胃腸道反應、脫發、肝功能異常、外周神經毒性等]， 化療時及化療后的不良反應按照WHO化療毒副反應分級標準[5]進行評估。

1. 4 統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患兒臨床療效比較 長春新堿組患兒有效率為76.0%， 疾病控制率為92.0%； 長春地辛組患兒有效率為81.8%， 疾病控制率為90.9%。兩組患兒的有效率和疾病控制率比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 兩組患兒不良反應情況比較 長春地辛組骨髓抑制的不良反應發生率明顯高于長春新堿組， 即長春地辛組貧血及白細胞、血小板下降方面的不良反應發生率高于長春新堿組， 差異有統計學意義（P<0.05）。長春地辛組白細胞減少發生率為90.9%高于， 長春新堿組的44.0%， 比較差異有統計學意義（P<0.05）。長春地辛組貧血發生率為81.8%高于， 長春新堿組的44.0%， 比較差異有統計學意義（P<0.05）。長春地辛組血小板發生率為63.6%， 長春新堿組為20.0%， 比較差異有統計學意義（P<0.05）。長春新堿組與長春地辛組在胃腸道、肝功能異常、脫發、外周神經毒性方面的不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

視網膜母細胞瘤是嬰幼兒最常見的原發性眼內惡性腫瘤。因發病年齡小， 視網膜母細胞瘤不易被早期發現， 通過全身化療聯合局部治療使得預后明顯改善， 提高了患兒的生存率和眼球保存率， 化學療法已成為視網膜母細胞瘤治療方案中的重要組成部分[6]。目前治療視網膜母細胞瘤的常用化療藥物有長春新堿、依托泊苷（etoposide）或替尼泊苷（teniposide）、卡鉑（carboplatin）、環磷酰胺（cyclophosphamide）等。最常用的方案為CEV方案（長春新堿、依托泊苷、卡鉑）或CTV方案（長春新堿、替尼泊苷、卡鉑）。視網膜母細胞瘤應用長春地辛進行化療鮮有報道。本研究應用長春地辛代替長春新堿進行CEV方案的化療， 并比較兩種方案的療效及不良反應。

長春地辛是近年來應用于臨床的新型抗癌藥物， 與長春新堿類似， 均是通過抑制癌癥細胞的有絲分裂達到抗癌作用[7]。但其主要作用于有絲分裂的M期， 通過阻斷細胞紡錘絲的形成， 促使復制周期停止；并抑制端粒酶反轉錄酶活性， 限制高速增殖細胞的重建修復能力， 從而抑制腫瘤細胞增生[8]。與長春新堿相比， 長春地辛具有抗瘤譜廣， 神經系統毒性小的特點， 其在較低劑量時作用強度為長春新堿的3倍， 與長春新堿無交叉耐藥。在其他腫瘤， 有應用長春地辛替代長春新堿化療的報道。有研究表明[9]， 長春地辛與長春新堿治療兒童急性淋巴細胞性白血病（ALL）的近期和遠期療效相當， 但長春地辛較長春新堿不良反應發生率低。有研究[10]比較長春地辛、長春新堿分別與吡喃阿霉素（THP）組成的CTVP和CTOP方案治療非霍奇金淋巴瘤， CTVP方案更安全， 與CTOP方案有相同的有效率和疾病控制率。

本研究結果顯示， 長春新堿組與長春地辛組具有相似的有效率和疾病控制率（P>0.05）， 治療都是有效的。故可以用選用長春地辛或長春新堿， 配合依托泊苷和卡鉑組成CEV方案進行視網膜母細胞瘤的全身化療。長春地辛組在骨髓抑制方面的不良反應發生率高于長春新堿組， 差異有統計學意義（P<0.05）， 且出現Ⅲ～Ⅳ度不良反應的比例更高。但經過積極處理， 如粒細胞刺激因子、輸注血小板及紅細胞懸液等治療都可恢復正常。兩種化療方案的胃腸道反應、肝功異常、脫發、神經毒性方面不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。肝功異常和神經毒性方面的不良反應較輕， 大多為Ⅰ～Ⅱ級毒副反應。

綜上所述， 以長春地辛代替長春新堿的CEV化療方案治療視網膜母細胞瘤安全、有效， 但需關注并及時處理其骨髓抑制方面的不良反應。本研究病例數有限， 可延長觀察時間， 增加病例數， 多中心聯合研究， 并且延長隨訪時間， 比較患兒的生存率及生存時間， 觀察遠期療效， 以便更準確地分析不同化療方案的利弊， 選用最佳的治療方案， 確保療效。

參考文獻

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[收稿日期：2016-11-09]