從傳統非毒性中藥肝毒性論臨床個體化治療

楊楠　陳娟　侯雪峰　宋捷　封亮　賈曉斌

[摘要] 中藥的應用歷史悠久，且被實踐證明較安全有效。近年來，認識到服用西藥所帶來的毒副作用，更多的人轉向對中藥的關注和使用。由于中藥是天然產物，除明確標明有毒性的如砒霜等，大多數即非傳統毒性中藥被大眾誤認為絕對安全，無毒副作用。然而，研究發現，臨床應用中非傳統毒性中藥的毒性問題也不容忽視，尤其是中藥肝毒性問題。相關研究發現，非傳統毒性中藥肝毒性與個體基因多態性以及體質密切相關。在查閱和分析大量有關中藥致肝毒性文獻及報道的基礎上，該文旨在從臨床應用角度探討傳統非毒性中藥肝毒性產生的原因及機制，以期能夠為中藥的臨床個體化給藥提供新思路并指導中藥臨床的安全應用。

[關鍵詞] 傳統非毒性中藥； 肝毒性； 系統生物學；生物轉化

Individualized clinical treatment from the prospective of

hepatotoxicity of nontoxic traditional Chinese medicine

YANG Nan1，2， CHEN Juan1，2， HOU Xuefeng2， SONG Jie2， FENG Liang2， JIA Xiaobin1，2*

（1. Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210046， China；

2. Third School of Clinical Medical， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China）

[Abstract] Traditional Chinese medicine has a long history in clinical application， and been proved to be safe and effective. In recent years， the toxicity and sideeffects caused by the western medicine have been attracted much attention. As a result， increasing people have shifted their attention to traditional Chinese medicine. Nonetheless， due to the natural origin of traditional Chinese medicine and the lack of basic knowledge about them， many people mistakenly consider the absolute safety of traditional Chinese medicine， except for wellknown toxic ones， such as arsenic. However， according to the clinical practices and recent studies， great importance shall be attached to the toxicity of nontoxic traditional Chinese medicine， in particular the hepatotoxicity. Relevant studies indicated that the toxicity of nontoxic traditional Chinese medicine is closely correlated with individual gene polymorphism and constitution. By discussing the causes and mechanisms of the hepatotoxicity induced by nontoxic traditional Chinese medicine in clinical practices， we wrote this article with the aim to provide new ideas for individualized clinical therapy of traditional Chinese medicine and give guidance for rational and safe use of traditional Chinese medicine.

[Key words] nontoxic traditional Chinese medicine； hepatotoxicity； systems biology； bioconversion

doi：10.4268/cjcmm201617？？

藥物性肝損傷（DILI）是指臨床用藥過程中，由藥物及其代謝產物的毒性反應導致的，或由于特異質體質對藥物的超敏反應所致的肝損傷[12]。隨著用藥種類和不合理用藥的日益增多，DILI 發病率、病死率不斷增高。崔自慧等[3]發現藥物性肝損傷大多由臨床常用藥引起，因此掌握藥物的性能、藥物的代謝機制、毒副作用等有重大意義。

中藥肝損傷是指應用中藥治療疾病時引起的肝損傷。有關資料顯示，約有100多種中草藥和30多種中成藥可引起藥源性肝損傷[4]，中藥導致的肝損傷占全部臨床藥物損傷的2.6%～4.8%[5]，為引起肝損傷的首位藥物[68]。統計發現，中藥肝損傷的主要臨床表現為乏力、納差、發熱、瘙癢、惡心、黃疸、皮疹、嘔吐及腹部不適，其分型主要有肝細胞型、膽汁淤積型和混合型[911]。

中藥的化學成分多樣，藥理活性復雜，因而引起肝損害的原因也是多種多樣的。值得注意的是，有一些中藥可能表現出藥效和藥害的雙重性，即既是臨床上常用的保肝藥，同時也能引起肝損害[12]。引起中藥肝毒性的原因總的來說可以分為2種（圖1）[1314]：第1種是由藥物本身或其代謝產物引起的直接肝臟損傷或毒性；第2種多數情況下被描述為特異質。引起前者的原因很多，包括藥物本身的毒性，藥物代謝產物的毒性；其次，由于中藥缺乏相關制度的監管，中藥質量良莠不齊，藥物生產缺乏規范；加之許多患者缺乏基本用藥常識，迷戀偏方或長期大劑量服用某些中藥，造成中藥的誤用及濫用；另外，一些臨床工作者對中藥的副作用不夠重視，處方時僅憑經驗而不依照藥典規范，從而引起本可以避免的肝損傷。后者又可分為遺傳因素與非遺傳因素造成的特異質肝損傷。

非遺傳因素包括年齡，性別與肝損傷者所患基礎疾病[1517]。CYP代謝酶隨著人體的老化活性降低，因而許多由CYP代謝的藥物在肝內的代謝清除率隨之減少，其減少率可高達30%～40%。Hunt等[18]評估了236種與藥源性肝損傷有關的藥物，統計及分析發現，0～17，18～64歲和65歲及以上的肝損傷發生率分別為6%，62%， 32%。而且，嚴重肝損傷和肝細胞損傷在兒童中發生的更頻繁，膽汁淤積性肝損傷則更常發生在老年人中。另外，女性被認為比男性更容易發生藥物性肝損害，尤其是由草藥和飲食添加劑引起的肝損傷。這種現象的發生很大程度上是由于減肥藥的過度使用造成的[19]。其次，病人所患基礎疾病亦與肝毒性發生率有關，這主要是通過影響病人服藥時間來影響肝毒性的發生率。例如，中藥肝毒性多見于皮膚科疾病，骨關節病，腎臟疾病及腫瘤等需長期服用中草藥的疾病[1517]。遺傳因素則涉及到基因的多態性、體質等，此點將在下文著重論述。

1 幾種傳統非毒性中藥的肝毒性

根據臨床調查及相關研究發現，可引起肝毒性的傳統非毒性中藥主要有何首烏、柴胡、麻黃、大黃、丹參、千里光、黃藥子等。

1.1 何首烏 中藥何首烏是蓼科多年生草本植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥塊根，性味苦甘澀，微溫；入肝、心，腎經，可補精益血、解毒、消癰、截虐、潤腸通便。制何首烏可補肝腎、益精血、烏須發、強筋骨、化濁降脂[20]。何首烏是傳統意義上的非毒性中藥，自古以來便作為滋補佳品。

然而，近年來，何首烏導致的肝損傷事件時有報道，實驗研究也發現何首烏具有肝毒性，其臨床癥狀主要為黃疸[21]。但何首烏所引起的肝損傷一般較輕，且多數情況下是可逆的[22]。有研究證明[23]，制何首烏的肝毒性比何首烏小。

王曉萌等[22]通過文獻檢索，搜集到38例符合標準的何首烏及制劑導致肝損傷的病例，其中27例出現乏力、納差、食欲不振等癥狀，38例均有不同程度的ALT，TBiL，DBiL升高，提示何首烏主要造成肝細胞損傷。

進一步的機制研究表明[2425]，何首烏肝毒性主要由遺傳肝臟代謝酶缺陷引起。何首烏可以誘導或抑制肝臟代謝酶的表達，遺傳肝臟代謝酶缺陷會導致藥物在體內的蓄積。其次，何首烏中所含大黃素與大黃酸是其致肝毒性的物質基礎。

1.2 柴胡 中藥柴胡為傘形科植物柴胡Bupleurum chinese DC.或狹葉柴胡B. scorzonerifolium Willd的干燥根。其性味苦、辛、微寒，歸肝、膽經，可和解表里、疏肝解郁、升舉陽氣，自古以來便應用于肝病的治療中。但是臨床實例發現，柴胡及其復方制劑可能會引發肝毒性，這一點清代葉天士在《幼科要略》中已指出：“但以小柴胡去參，或香蕾、葛根之屬，不知柴胡劫肝陰，葛根竭胃汁。”[2627]其肝毒性與其造成的氧化應激損傷密不可分。據文獻報道，超出藥典規定用量并長時間服用柴胡可抑制肝臟線粒體呼吸功能，影響肝臟能量代謝，誘導NO等氧化應激因子的釋放，導致顯著的肝腎及血液系統毒性。其中柴胡皂苷和柴胡揮發油是其肝毒性的物質基礎[2729]。

為了進一步研究柴胡總皂苷多次給藥引起肝毒性的時間劑量關系，Huang等[30]根據不同的時間與劑量點選取大鼠并給以柴胡總皂苷的粗提物。實驗結果顯示，柴胡總皂苷粗提物的大劑量長時間給藥將導致大鼠出現嚴重的肝損傷，甚至死亡，且存在著某種程度的劑量與時間關系。

1.3 麻黃 麻黃為草本狀灌木，性辛、微苦、溫，歸肺、膀胱經，可發汗解表、宣肺平喘、利水消腫[31]。在西方，麻黃的使用范圍被擴大，比如將其作為減肥藥和增強體能藥。藥用范圍的擴大以及盲目過量的使用導致西方因使用麻黃導致肝毒性的事件時有發生。Nadir等[32]報道了一例麻黃所引起的肝毒性病例。病人為33歲女性，因服用麻黃減肥而出現肝損傷癥狀。停藥并予以支持治療后，癥狀消失。

孫雋等[33]通過研究麻黃素對仔鼠肝臟組織結構和相關活性物質的影響，發現麻黃素影響發育期仔鼠肝臟的組織結構，其機制可能與肝組織中抗氧化物酶活性降低和MDA含量升高有關。

1.4 大黃 大黃屬蓼科草本植物，為掌葉大黃Rheum palmatum L.，唐古特大黃R. tanguticum Maxim.ex Balf.或藥用大黃R. officinale Baill.的干燥根和根莖。其性味苦寒，可瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經、利濕退黃[20]。因被認為能去塵垢而安五臟，可祛邪止暴，撥亂反正，故別名將軍[34]。柴寶娟等[35]發現對SD大鼠以12 g·kg-1劑量灌胃大黃總提物，每天給藥1次，連續給藥30 d后，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）及谷草轉氨酶（AST）顯著升高，肝臟呈現不同程度的水腫，提示大黃在此條件下具肝毒性。雷湘等[36]通過對昆明種近交系小鼠灌胃給藥測定大黃素對小鼠的急性毒性作用，發現可引起小鼠肝腫大等肝損傷癥狀。大黃引起肝毒性的具體原因主要是可影響TNFα的表達，引起肝細胞脂肪變性 [37]。另外，物質基礎研究顯示鞣質是大黃主要肝毒性成分[38]。

1.5 丹參 丹參為雙子葉植物唇形科鼠尾草屬多年生直立草本植物。其干燥根與根莖為入藥部位，具備活血祛瘀，涼血消癰，通經止痛，清心除煩等功效[20]。

張躍萍[39]曾報道1例由復方丹參注射液誘發的肝炎。夏蘊瓊等[40]用丹參注射液培養人張氏細胞，結果發現臨床用藥50倍以內的丹參注射液具有較小的肝毒性。胡東華等[41]研究復方丹參滴丸對大鼠肝細胞色素P450酶的影響，結果發現，丹參對CYPlA2和CYP286活性有明顯抑制作用。說明丹參所致肝毒性是由抑制CYP450的活性所致的藥物代謝障礙引起的。

1.6 千里光 千里光為菊科植物千里光的干燥地上部分，始載于《本草拾遺》。其味苦性寒，歸肺、肝經，可清熱解毒、涼血消癰、清肝明目[20]。

千里光引起肝毒性的主要成分為吡咯里西啶生物堿（PA），是一種不飽和酯型吡咯雙烷生物堿。盡管PA本身不具有肝毒性，但其在體內的代謝產物具有。其機制是影響肝臟基因表達譜，使肝細胞RNA 酶活性下降， RNA，DNA 的合成減少，細胞核內染色質不斷增大，引起異常核分裂。據有關文獻報道，PA按其結構特征可分為飽和型PA或不飽和型PA兩大類，其中飽和PA無明顯毒性或毒性較低，而不飽和PA經過肝臟轉化成代謝產物后可引起強烈的肝毒性[4243]。因而，個體的代謝能力差異可以導致使用相同劑量的千里光所致肝損傷程度有所不同。另外，夏啟松等[44]探討千里光對小鼠肝臟的毒性機制，發現千里光可導致小鼠肝臟基因表達譜顯著變化，且差異表達基因與其肝損傷間有高度關聯性。

1.7 黃藥子 黃藥子為薯蕷科薯蕷屬植物黃獨的塊莖，又名黃獨、黃藥、黃藥根、黃藥脂等。其性味苦、平，具有化痰散疾、清熱解毒、涼血降火的功效。黃藥子可損傷肝細胞線粒體，抑制肝微粒體中抗氧化酶活性并生成大量的氧自由基[4546]。且其毒性的產生和對肝臟的損傷程度與給藥劑量和時間密切相關[4748]。另外，黃藥子產生肝臟毒性可能與其含有薯蕷皂苷元、薯蕷毒皂元以及黃藥子萜A，B，C有關[49]。另有研究表明，黃藥子可誘導大鼠肝臟 CYP1A2和CYP2E1基因mRNA表達，導致肝中毒[50]。

一些新的實驗技術也被應用于研究黃藥子的肝毒性機制。陳勇等[51]應用基因芯片技術研究黃藥子對小鼠肝臟的毒性機制，結果顯示黃藥子對肝臟CYP2A和 CYP3A 家族有明顯的誘導作用（表1）。

2 非傳統毒性中藥肝毒性與基因多態性

研究發現，基因多態性是引起非傳統毒性中藥肝毒性的重要機制之一。中藥作用機體前后相關基因mRNA的表達變化可用于中藥肝毒性的評價和中藥肝毒性相關機制的解析。通過基因組學相關技術可實現對中藥肝毒性的預測，并通過配伍或增減藥用劑量等一系列合理的手段控制或減少中藥肝毒性事件的發生。另外，研究相關基因多態性及其序列變異與個體肝損傷易感性之間的相關性可為易感個體的確定，實現個體化給藥，提高用藥安全性提供合理可靠的技術指導。Wang等[52]利用基因芯片技術研究發現，對乙酰氨基酚可使大鼠血漿中循環 microRNAs 表達譜發生顯著變化，從而引起大鼠肝細胞的損傷。循環 microRNAs因其敏感性和相對穩定性，有望成為藥物性肝損害的分子生物學標記。

2.1 代謝酶基因多態性 代謝酶是代謝過程發生的物質基礎。代謝酶的基因多態性可導致個體對藥物的代謝速率與代謝生成的中間產物的不同，從而造成肝毒性的發生與否以及肝毒性發生時間的差異[53]。有研究表明藥物性肝損害的發生與肝組織內細胞色素 P450 基因的高表達密不可分[54]。細胞色素P450是參與Ⅱ相代謝的重要的代謝酶系統，是催化藥物氧化的重要微粒體超家族同工酶的一員，并存在基因多態性，其基因型主要包括CYP1A1/2，CYP1B1，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8/9/19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4/5/7[55]。通常，當CYP450表達較低時，需要通過代謝解毒的藥物將更容易誘發肝毒性，而代謝后毒性增大的藥物誘發肝毒性的概率則會降低。反之亦然。谷胱甘肽是人體重要的內源性物質，具有良好的抗氧化和整合解毒作用。谷胱甘肽S轉移酶（GSTs）是體內生物轉化過程中Ⅱ相代謝酶的主要成員。GSTs 可催化谷胱甘肽與外源性化學物質的結合，阻止外源性化學物質中間代謝產物與生物大分子的共價結合，從而起到解毒的作用。GST基因多態性的缺失導致其在Ⅱ相代謝中的解毒能力下降，是導致藥物肝毒性產生的重要原因之一。相關研究[5658]已證明GSTP1，GSTM1和GSTT1基因多態性與抗結核藥物性肝損害（ATDLI）易感性均存在相關性。

盛家琦[59]曾報道1例患者。此患者因使用何首烏治療白發而出現肝損傷癥狀。詢問家族病史后發現其多位親屬均因服用何首烏治療白發而出現肝損傷癥狀。且所有家族成員服用何首烏的劑量都在常規劑量下。因而推斷，此家族成員可能患有遺傳性肝臟代謝酶缺失，因而使得何首烏在體內累積，造成肝損傷。

目前，中藥肝毒性研究主要基于歷史文獻和臨床報道，研究方法主要采用傳統的急性毒性和長期毒性實驗，且多是驗證而少發現，更缺乏對中藥肝毒性物質基礎的闡明，從而無法實現對中藥肝毒性的準確預測。近年來代謝組學有了較為迅猛的發展，其作為系統生物學的重要組成部分，為中藥肝毒性的評價與發現、中藥肝毒性機制的研究以及肝毒性靶標的預測提供了非常重要的技術支撐。代謝組學對中藥肝毒性的研究基于以下原理：潛在的毒性成分通過破壞正常細胞結構，打破內源性代謝物穩態，從而影響流經肝臟的血漿成分。因此代謝物的動態變化可以作為毒性損害的評價指標，且這種代謝物的整體模式比單一靶標具有更好的一致性和預見性[60]。曹敏等[61]利用代謝組學對蒼耳子大鼠肝臟毒性作用進行研究，以此來探討代謝組學方法在中藥毒性評價中的作用。研究結果表明，代謝組學方法通過檢測內源性代謝物的變化可以判斷肝臟對藥物的反應，其靈敏度優于傳統的毒性評價方法。

2.2 免疫相關基因多態性 免疫是機體對抗抗原性異物或清除體內損傷或異常細胞的一種自我防御機制。然而，在某些病理情況下，免疫系統會對抗機體自身成分，從而引起超敏反應，造成機體組織或器官的損傷。肝臟內既含有固有免疫系統，又含有獲得免疫系統。在某些情況下，中藥活性代謝產物與肝臟固有蛋白共價結合后，暴露給抗原呈遞細胞上的組織相容性復合體分子。這種作用使得機體的特異性免疫反應被激發，T細胞被激活，并使得炎癥因子釋放從而造成機體的免疫損傷[62]。

抗炎因子的基因多樣性可影響個體對藥物的毒性閾，從而影響個體對中藥所致肝損傷的罹患率。研究發現，免疫損傷可能與人類細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）等位基因多態性有關[6365]。HLA 基因編碼一組位于細胞表面的多態性蛋白，可啟動細胞免疫反應，與個體免疫反應差異直接相關。HLA基因與特異質免疫肝損傷之間的聯系的發現使得一些免疫反應可以被預測。對HLA等位基因的篩查在臨床的應用大大減少了這種醫源性疾病的發生[65]。

值得注意的是，Joonhee等[66]發現，由藥物半抗原誘導的免疫肝損傷在女性群體的發生率要高于男性群體，并可能與17b雌二醇的分泌誘導IL6產生，降低調節性T細胞的存活率相關。這同時說明調節調節性T細胞的數量可能是臨床治療藥源性肝損傷的理想療法。

3 非傳統毒性中藥肝毒性與中醫體質學

3.1 中醫體質學 體質是一種客觀存在的生命現象，是在先天遺傳和后天獲得的基礎上形成的人體的形態、功能、心理上相對穩定的特質[6768]。中醫體質理論淵源于皇帝內經。 《靈樞·壽夭剛柔》云：“人之生也，有剛有柔， 有弱有強，有短有長，有陰有陽。”王琦教授在其中醫體質辨識量表中將體質分為平和質，氣虛，痰濕，陽虛，陰虛，濕熱，血瘀，氣郁，特稟質等體質[69]，并根據系統的調查及實驗研究提出 “體病相關論”命題[70]。 “體病相關論”是指由于受先天或后天因素的影響，個體在結構、功能、代謝以及對外界刺激反應等方面存在個體差異性，這種差異性使機體對某些疾病有著易感性以及在疾病演變與轉歸過程中具有某種傾向性[71]。根據“體病相關論”，患相同疾病的不同個體給予相同品種、相同劑量的中藥，由于不同個體體質的差異性，其所發揮的藥效不盡相同，其引發肝損傷的幾率、程度以及肝損傷的演變與轉歸方向也都不盡相同。

3.2 非傳統毒性中藥肝毒性與中醫體質學 已有研究表明，中醫體質與多種肝病的發生率及轉歸皆存在密切關系（圖2）[67]。特稟質是指由于遺傳因素和先天因素所造成的特殊狀態的體質，主要包括過敏體質、遺傳病體質、胎傳體質等。具有此類體質的患者對外源性藥物敏感度及藥源性肝損傷發生率都較常為高。王慧英等[72]對141例脂肪肝患者的體質類型進行調查，調查結果顯示，141例患者中，痰濕質占43.3%，氣虛質占17%，說明痰濕質與氣虛質人群更易患脂肪肝。Xun等[73]臨床收集240名患者，其中包括120名慢性乙肝患者，60名乙肝病毒攜帶者和60名自限型乙肝病毒感染者。以王琦體質分類判定患者體質類型，以聚合酶鏈反應序列特異性引物法檢測HLADQA1的基因型，并比較3組間體質及基因型的頻率分布差異。結果表明，中醫體質和HLBDQA1基因型都能影響乙肝病毒感染的臨床結局。同樣，不同體質的人給予中藥治療后其肝損害發生率也存在差異。周敏[74]的研究發現，抗結核藥物性肝損害與個體體質差異密切相關，肝損害患者常見3種體質： 氣虛質、 濕熱質以及陰虛質。目前，對于中醫體質與中藥肝毒性間關聯性的研究還相當缺乏。為了闡明中醫體質分子生物學基礎，實現中藥個體化給藥，進一步的研究十分迫切。

4 展望

近年來，藥物性肝損傷事件層出不窮，據世界衛生組織統計，藥物性肝損害的死亡發生率已上升為第5位[75]。且近年來研究發現，許多中藥存在肝毒性。中藥引起肝損傷的原因很多。既有中藥采集，生產環節帶來的質量隱患；又有使用不遵循規范而導致的誤用，濫用；同時從系統生物學及中醫體質學角度分析，可知中藥所含成分多且復雜，作用靶點多，生物活性廣泛，易引起未知或不可控成分的“脫靶”效應。疾病系統自身的穩定性使得藥物在作用于相應通路時影響到其他通路的激活。個人遺傳及體質不同，藥物的使用對每個人的影響也不同，臨床用藥需要注重因人而異的個體療法，而這較大的依賴醫者的經驗及醫術水平。

本文作者在結合本課題組“中藥組分結構物質基礎理論”研究成果的基礎上認為：正如中藥發揮藥效的物質基礎是一個“3個層次，多維結構”的有序整體[76]，中藥毒性的產生和作用也是一個“3個層次，多維結構”的有序整體（圖3）。由組分結構理論可知，中藥藥效的發揮在于有效成分的量及其成分間量比關系及組分之間的量比關系，同理可知，中藥復方的毒性也遵從組分結構理論，是毒性基團以一定配比矢量疊加的結果。化學藥品可提高藥物劑量以使對單一治療靶點產生迅速的效應，而作用于非治療靶點的效應即成為副作用。在一定范圍內，劑量與副作用成正相關。中藥所含有效成分多，且有效成分之間具有相似有效基團，這些有效基團的作用矢量疊加使得藥效得以發揮。而它們的毒性基團則不完全相同，因而使得毒性得以分散。然而，若服用劑量過大，或由于代謝異常，藥物在體內累積，仍會產生較明顯的毒副作用。

因此為了減少中藥肝毒性事件的發生，中藥應首先加強質量及生產的管理規范。其次，在臨床使用時，要重視中藥的肝毒性問題，注意藥物使用中患者的病情及肝功能的檢查。及時根據患者的病勢及病程調整藥物的使用。同時，要根據患者的年齡，性別，體質做到個體化給藥。最后，解決中藥肝毒性的根本仍在于中藥物質基礎的研究與闡明。只有闡明中藥物質基礎，明確中藥各成分與組分間的量效關系、譜效關系、毒效關系，明確中藥范圍窗，制定更加合理與完善的中藥質量控制標準，才能最終實現中藥的安全、有效、可控。

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