異體CIK聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤的療效分析

陳鵬宇　劉青　周冰

摘要：為了分析比較異體CIK細(xì)胞聯(lián)合化療治療晚期惡性實體腫瘤與單純化療治療晚期惡性實體腫瘤的臨床療效 。回顧性觀察分析了2013年11月至2015年11月同期在武漢紫荊醫(yī)院住院的42例晚期惡性實體腫瘤患者，按治療方式不同分成治療組和對照組。治療組21例，給予異體血CIK培養(yǎng)后進(jìn)行細(xì)胞輸注治療，至少使用2周期，期間給予化療治療；對照組21例，給予單純化療治療。3月后判斷臨床療效。結(jié)果表明：治療組疾病控制率是80.95%，對照組疾病控制率率61.90%，治療組有效率52.38%，對照組有效率28.57%，2組比較p﹤0.05 兩組患者臨床療效差異有顯著意義；治療組KPS評分較對照組明顯改善，骨髓抑制的情況聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單純化療組，且聯(lián)合治療組患者食欲、睡眠、疼痛改善均優(yōu)于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義。因此對于晚期失去手術(shù)及放化療時機(jī)的惡性腫瘤患者，CIK治療療效顯著且不良反應(yīng)輕，值得臨床推廣及應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：異體CIK聯(lián)合化療輸注； 單純化療； 晚期惡性腫瘤

中圖分類號：R730.51

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：16749944（2017）8022603

1引言

近年來全球惡性腫瘤發(fā)病率呈逐年上升趨勢，腫瘤導(dǎo)致的死亡率也逐年上升，目前已居于首位。腫瘤治療失敗的主要原因有局部治療不徹底或治療后局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處播散、機(jī)體免疫降低給腫瘤復(fù)發(fā)播散創(chuàng)造有利的條件。目前合理、有計劃的綜合治療已在相當(dāng)多的腫瘤患者中取得較好的療效。近50年來綜合治療已取代傳統(tǒng)的單一治療，在相當(dāng)多的實體腫瘤中提高了治愈率。傳統(tǒng)的手術(shù)及放療、化療仍然是惡性腫瘤主導(dǎo)治療方式，生物免疫治療是目前第四大治療方式。CIK細(xì)胞具有體外擴(kuò)增速度快、殺瘤活性強(qiáng)、殺瘤譜廣、毒副作用小等特點，被認(rèn)為是惡性腫瘤過繼免疫治療的新希望[1]。對于不少經(jīng)歷化療后的腫瘤患者因骨髓抑制，自體外周血在體外生長受到一定抑制。而近親緣關(guān)系的健康人外周血質(zhì)量更好，細(xì)胞倍增速度更快，更適合幫助化療中的患者度過難關(guān)。本組對武漢紫荊醫(yī)院2013年11月至2015年10月期間收治過的42例惡性腫瘤患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)異體CIK聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤具有更好的治療作用。

2資料和方法

2.1病例資料

收集武漢紫荊醫(yī)院2013年11月至2015年11月收治的42例晚期惡性腫瘤患者。按是否接受異體CIK治療，分為治療組和對照組各48例。治療組：接受異體CIK治療及化療治療；對照組：僅接受化療治療。2組資料年齡、性別及腫瘤分布見表1。所有42例患者均經(jīng)病理檢查及CT、MRI或PET-CT確診為晚期惡性腫瘤。觀察組入選標(biāo)準(zhǔn)：采血前對患者及患者近親家屬獻(xiàn)血者進(jìn)行血液分析、生化、血凝全套、傳染病檢查、免疫全套、腫瘤標(biāo)志物、心電圖及影像學(xué)檢查。選取無重要臟器功能衰竭者、無凝血功能障礙者、無臟器移植者、無自身免疫性疾病史、非T細(xì)胞淋巴瘤患者、無嚴(yán)重感染患者；卡氏評分不小于60分，預(yù)期生存期>3月，未失訪，能提供療程完畢后至少3個月的相關(guān)檢查報告；所有患者及其法定代理人均簽署知情同意書。

2組資料病種選擇及年齡性別比較差異無顯著性，具有可比性。

2.2試驗方法

觀察組：采血前給予患者及獻(xiàn)血者相關(guān)輔助檢查，進(jìn)行疾病評估及簽署知情同意書；制定治療方案。進(jìn)行細(xì)胞采集，采集近親家屬血液60～100 mL，進(jìn)行異體CIK體外誘導(dǎo)培養(yǎng)，培養(yǎng)實驗室為武漢科技大學(xué)附屬武漢紫荊醫(yī)院生物研究所，培養(yǎng)方法參照文獻(xiàn)[2]，進(jìn)行14～18 d CIK擴(kuò)增達(dá)治療量后離心收集細(xì)胞，以150 mL含1%人血白蛋白及0.9%氯化鈉重懸后靜脈輸注，每療程連續(xù)3天輸注，每月1療程，每次回輸細(xì)胞數(shù)量超過2×109個，每療程總細(xì)胞數(shù)量達(dá)10×109以上，連續(xù)進(jìn)行至少2療程輸注。其中輸注異體CIK 2次者9人、3次者5人、6次者3人，10～12次者3人、共進(jìn)行異體CIK回輸85人次。在2療程之間插入化療，按NCCN指南要求給予腫瘤患者適宜化療方案，化療與CIK回輸時間間隔至少1周，監(jiān)測不良反應(yīng)并處理。對照組：按NCCN指南，給予患者合適姑息性化療，監(jiān)測不良反應(yīng)給予處理。定期回訪并記錄相關(guān)結(jié)果，隨訪時間3～24個月，隨訪期間死亡者停止隨訪。

2.3觀察指標(biāo)

隨訪患者療程完畢后3～24個月內(nèi)主觀感受，癥狀變化，疾病變化相關(guān)影像學(xué)指標(biāo)。主觀感受包括：體力、體重、食欲、睡眠、疼痛等改變；實驗室檢查指標(biāo)：腫瘤標(biāo)志物檢查；影像學(xué)資料。按WHO制定的評價標(biāo)準(zhǔn)評價療效，按衛(wèi)生部2000年RECIST評價標(biāo)準(zhǔn)：CR（完全緩解）可見腫瘤完全消失；PR（部分緩解）腫瘤縮小超過30%；SD（穩(wěn)定）：非PR/PD；PD（進(jìn)展）：腫瘤增大超過20%或出現(xiàn)新的病灶。根據(jù)VAS和NRS法進(jìn)行疼痛療效評價。體力狀況評分按KPS評分標(biāo)準(zhǔn)評分；治療前后分別使用睡眠監(jiān)測儀監(jiān)測患者睡眠改變情況。

2.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計量資料用t檢驗，計數(shù)資料采用X2檢驗和百分比進(jìn)行有效率的對比分析。以a=0.05為檢驗標(biāo)準(zhǔn)，雙側(cè)檢驗，P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

3結(jié)果

3.1近期療效評價

兩組患者均按照計劃完成治療，并做了評價療效必需的相關(guān)檢查，可進(jìn)行療效評價，見表2。

3.2毒副反應(yīng)比較

對患者體重改變、食欲改善、睡眠改善、疼痛緩解進(jìn)行了比較，結(jié)果見表3。

3.3KPS評分變化

對兩組治療進(jìn)行了KPS評分，結(jié)果見表4。

3.4腫瘤標(biāo)志物及生存率監(jiān)測

兩組患者在隨訪中監(jiān)測治療組腫瘤標(biāo)志物下降者13例，腫瘤標(biāo)志物下降率60.9%，對照組腫瘤標(biāo)志物下降者7例，下降率為33.33%。發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組1年以上生存者14例，1年以上生存率達(dá)66.67%，對照組1年以上生存率10例，1年以上生存率47.62%。

3.5毒副反應(yīng)

聯(lián)合治療組中，CIK回輸共85次，回輸過程中出現(xiàn)2例高熱，給予退熱治療后改善，通過痰培養(yǎng)檢查考慮回輸前出現(xiàn)新近肺部炎癥，抗感染治療后改善，另外3例為低熱，飲水后自行恢復(fù)正常。CIK回輸過程中2例出現(xiàn)心慌氣喘，一例為腎癌出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移胸腔積液增加導(dǎo)致，另一例為肺泡癌出現(xiàn)疾病本身進(jìn)展導(dǎo)致肺功能下降，與細(xì)胞輸注關(guān)系不明顯，考慮疾病本身進(jìn)展所致。有一例出現(xiàn)一過性房顫，未進(jìn)行特殊治療自行恢復(fù)正常。CIK聯(lián)合化療組出現(xiàn)相關(guān)副反應(yīng)與對照組分析比較見表5。

4討論

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer）是將人體外周血中的單核細(xì)胞在體外使用多種細(xì)胞因子如IL-2、IFN-Y、CD3單克隆抗體等共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。CIK細(xì)胞兼具有T淋巴細(xì)胞的抗瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點，被認(rèn)為是新一代抗腫瘤過繼細(xì)胞免疫治療的優(yōu)選細(xì)胞[3]。腫瘤生物治療的優(yōu)勢具有應(yīng)用范圍廣，幾乎可以應(yīng)用于所有腫瘤患者。對原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移灶均有明顯療效，可以清除處于G0期的腫瘤細(xì)胞，比放化療更有明顯優(yōu)勢，副反應(yīng)較小，目前僅發(fā)現(xiàn)有發(fā)燒和類似感冒的副作用，能提高機(jī)體免疫力和改善身體狀況，和化療聯(lián)合使用可以增強(qiáng)化療的敏感性，降低化療的毒副反應(yīng)，可以幫助骨髓功能衰竭后的免疫重建。

回顧性分析在武漢紫荊醫(yī)院治療的42例晚期惡性腫瘤的患者，發(fā)現(xiàn)異體CIK聯(lián)合化療的治療組從治療有效率、緩解率及KPS評分等明顯優(yōu)于單純化療者，且治療組生活質(zhì)量的改善明顯優(yōu)于對照組。患者在體力、體重、睡眠、食欲及疼痛緩解等方面明顯優(yōu)于對照組。而化療常見胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制、脫發(fā)等副反應(yīng)明顯降低。治療組21例患者中無嚴(yán)重過敏及休克、心衰或溶瘤綜合征的副反應(yīng)出現(xiàn)，無排異反應(yīng)出現(xiàn)。且在近2年監(jiān)測隨訪中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組1年以上生存率明顯高于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義[4]。李霞等通過化療聯(lián)合CIK免疫療法治療晚期惡性腫瘤86例觀察，發(fā)現(xiàn)觀察組中位生存期28個月，明顯優(yōu)于對照組的9個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[5]。李新迪等通過分析DC-CIK細(xì)胞免疫療法對卵巢癌患者免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)該治療方式能有效提高卵巢癌患者T淋巴細(xì)胞免疫能力并增強(qiáng)Th1類細(xì)胞因子抗腫瘤作用，有效提高患者生存質(zhì)量[6]。張俊萍等使用DC-CIK聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組DCR可達(dá)78%，明顯優(yōu)于單純化療組56%。且不良反應(yīng)骨髓抑制及惡心嘔吐、周圍神經(jīng)毒性明顯輕于單純化療組[7]。王子兵等使用化療聯(lián)合CIK細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，發(fā)現(xiàn)疾病控制率81.82%，中位生存時間14.87個月，一年生存率72.73%[8]。李壯等研究發(fā)現(xiàn)健康人CIK增殖快，CD3、CD56比例高且抑瘤效應(yīng)強(qiáng)，能在患者外周血中存在5～8周并有效改善其免疫機(jī)能，在得到與自體CIK類似療效的同時并未明顯增加不良反應(yīng)。因考慮晚期腫瘤患者本身較為衰竭，多不愿意過多抽取血液，且化療后可能出現(xiàn)骨髓抑制，影響細(xì)胞的活性，因而該院采用異體CIK聯(lián)合化療治療多種晚期惡性腫瘤，其療效顯著，明顯改善患者生活質(zhì)量，減輕化療相關(guān)不良反應(yīng)。

異體CIK可以顯著提高機(jī)體免疫力和抗腫瘤活性，且適用范圍廣泛，安全性能較好，毒副反應(yīng)較少，可以改善患者生活質(zhì)量，延長患者生存期，值得臨床推廣及應(yīng)用。

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