抑制內質網應激保護心肌缺血再灌注損傷的藥物研究進展

劉丹+張永慧+金良友+潘連紅+馮曉靈

【摘 要】目的：介紹藥物防治心肌缺血再灌注損傷方面的研究進展。方法：根據近幾年的研究文獻，總結藥物防治心從缺血再灌注損傷方面的研究進展。結果：4-苯基丁酸、柚皮素、絞股藍皂苷、黃連素有良好的抗心肌缺血再灌注損傷作用。作用機理包括：抗氧化應激、抗內質網應激等。結論：藥物可以通過抑制內質網應激保護缺血心肌。

【關鍵詞】內質網應激；心肌缺血再灌注損傷；研究進展

缺血再灌注（I/R）損傷被認為是冠心病危害的主要原因，但很少有有效的治療方法，預防或治療I/R損傷可。心血管疾病是許多國家公民死亡的主要原因，心肌缺血再灌注損傷是許多嚴重心臟病的主要原因。最近的報道提示內質網應激與缺血/再灌注（I/R）損傷的進展有關。在缺血再灌注損傷誘導的細胞功能紊亂中氧化應激和內質網應激起了關鍵作用。有證據表明內質網應激和內質網應激啟動了凋亡信號通路參與了心肌I/R損傷的發展[1]。各種刺激，如缺血、缺氧、自由基暴露，增加蛋白質的合成，和基因突變，可以干擾ER的平衡，導致未折疊或錯誤折疊的蛋白質在ER病理積累[2-3]。未折疊蛋白反應（UPR）是引發細胞ER膜蛋白傳感器（PERK、IRE1，和ATF6）檢測未折疊蛋白的積累[4]。葡萄糖調節蛋白78（GRP78）是一種重要的ER分子伴侶調節蛋白質折疊，I/R激活下游的凋亡蛋白CHOP、caspase-12，p-JNK，和Bax的表達，降低Bcl-2表達水平，從而啟動細胞凋亡。本文就抑制內質網應激保護心肌缺血再灌注損傷的藥物研究進展作一綜述。

1 4-苯基丁酸

4-苯基丁酸（4-PBA）是一種具有穩定多肽結構、提高管腔折疊能力和運輸異常蛋白的化學分子伴侶。體外實驗中，4-PBA通過抑制特定的內質網應激相關的細胞凋亡通路減輕I/R誘導的心肌細胞凋亡[5]。4-PBA顯著降低TUNEL陽性細胞數。4-PBA預處理也抑制內質網應激蛋白GRP78、CHOP、caspase-12表達降低，Bax、JNK的磷酸化，增強抗凋亡蛋白Bcl-2的表達[6]。這表明4-PBA抑制內質網應激和氧化應激，對心臟缺血再灌注損傷有較強的保護作用。我們表明4-PBA能有效抑制通過調節內質網應激調節蛋白表達的I/R損傷介導的細胞凋亡通路（GRP78，ATF6，和振作）及其相關的凋亡通路，包括CHOP、caspase-12，JNK和Bcl-2家族蛋白（Bax和Bcl-2）。

2 柚皮素

柚皮素主要來自葡萄柚和柑橘黃酮，已報道的具有保護作用。越來越多的證據表明內質網應激介導的細胞凋亡參與了心肌缺血再灌注損傷，抑制內質網應激是預防心血管疾病的一個潛在的治療靶點和策略。研究結果表明，柚皮素治療導致的H9c2心肌細胞活力明顯增加，Bcl-2（抗凋亡蛋白），在細胞凋亡的形態學變化減小，Caspase-3和Bax的表達活性（促凋亡蛋白）在H/R-處理過的心肌細胞，這意味著柚皮素對H/R的保護作用。此外，柚皮素也顯著逆轉H/R的 ER應激的調控葡萄糖調節蛋白78，C/EBP同源蛋白和裂解的caspase-12蛋白。同時，柚皮素顯著逆轉H/R中表達增加裂解活化轉錄因子6（ATF6）和磷酸化細胞外調節蛋白激酶的磷酸化水平（pERK）和肌醇需要酶1（IRE1α）H9c2細胞[7]。總之，這些結果表明ER應激介導的細胞凋亡有助于柚皮素對H/R損傷的保護作用，這可能是參與αATF6、IRE1和PERK通路的激活有關。

3 絞股藍皂苷

絞股藍皂苷（GP）是絞股藍的主要有效成分，具有抗炎和抗氧化能力。GP在改善心肌I/R損傷的作用進行了研究。在大鼠心肌缺血再灌注損傷和心肌細胞缺氧/復氧損傷模型中，GP不僅有效地降低細胞凋亡率，也能顯著改善I/R損傷大鼠的心臟功能。此外，Western印跡結果表明，GP通過阻斷CHOP途徑和激活PI3K/Akt通路抑制內質網應激和細胞凋亡[8]。研究表明，動物和細胞實驗都表明上調了CHOP，GRP78，p-PERK，peIF2α，ATF4表達水平，下調了p-Akts表達水平。在CHOP信號通路中，GRP78是一個關鍵的蛋白伴侶[9]。

4 黃連素

黃連素（Berberine，BBR）是一種異喹啉生物堿，發揮心臟保護作用。因為內質網（ER）應激對心肌缺血/再灌注損傷的關鍵作用（I/R）誘導的細胞凋亡。BBR預處理顯著降低MI/R心肌梗死面積，改善心功能，抑制心肌細胞凋亡和氧化損傷。此外，BBR預處理抑制MI/R的 ER應激，通過下調心肌組織的eIF2α、ATF4和CHOP表達的磷酸化水平。BBR預處理還激活JAK2/STAT3信號通路，并與AG490聯合治療，具體的JAK2/STAT3抑制劑，阻止不僅有保護作用，而且對BBR，BBR MI / R ER應激的抑制作用。在心肌細胞，治療與BBR（50μmol/L）顯著降低細胞凋亡，氧化應激和內質網應激，這是由與JAK2 siRNA轉染廢除[10]。BBR對MI/R損傷通過激活STAT3信號通路和減輕內質網應激誘導的細胞凋亡。

5 結語

近年來，心肌缺血再灌注損傷治療藥物開發領域研究十分活躍，發現了一些有效成分，另外，一些原本用于其他用途的藥物也被發現具有較強的抗心肌缺血的作用。目前對于ERS與心肌缺血再灌注損傷的研究逐漸深入，ERS應激機制的明確，為臨床防治心肌缺血再灌注損傷提供了理論依據。

【參考文獻】

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[責任編輯：朱麗娜]