環(huán)境錳暴露與兒童神經(jīng)行為的關(guān)系

孫中興+王桂敏+姜永根

錳是人體的必需微量元素，不僅參與蛋白質(zhì)和脂肪代謝所需酶的構(gòu)建，還用于體內(nèi)多種酶的激活及神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的調(diào)節(jié)，對(duì)人體的生長(zhǎng)發(fā)育、維持正常功能活動(dòng)起非常重要的作用。錳如果攝入過量，會(huì)在腦部蓄積，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。由于職業(yè)人群空氣錳接觸濃度高，健康危害效應(yīng)容易檢出，關(guān)于錳暴露健康影響的研究絕大多數(shù)圍繞職業(yè)錳暴露開展。錳暴露除了職業(yè)接觸外，錳礦石的開采冶煉、含錳產(chǎn)品的使用以及錳元素富集的地質(zhì)環(huán)境，都會(huì)使環(huán)境錳處于較高水平。與成人相比，兒童錳吸收率較高，并且生長(zhǎng)發(fā)育的需求可能進(jìn)一步提高錳吸收率[1][2]，國(guó)內(nèi)外調(diào)查研究顯示長(zhǎng)期環(huán)境錳暴露會(huì)損害兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起兒童神經(jīng)行為的改變[3]。

1 環(huán)境錳來源

錳（Mn），原子量54.94，廣泛分布于自然界和生物圈內(nèi)，在地殼中的豐度為0.085%，是第5最豐富性金屬和第12最豐富的元素，主要以氧化物（MnO2或Mn3O4）的形態(tài)存在[4]。

空氣中錳濃度較低，多種人類活動(dòng)會(huì)造成空氣錳污染。錳礦石的開采冶煉會(huì)對(duì)周圍空氣造成嚴(yán)重的錳污染，調(diào)查[5]顯示距錳礦區(qū)12km處空氣中錳濃度達(dá)358 mg/m3；一些含錳化學(xué)品特別是汽油防爆劑（甲基環(huán)戊二烯三羧基錳，MMT）的使用也會(huì)造成空氣錳污染，邵莉等[6]調(diào)查顯示高速公路旁空氣中錳濃度為1.3μg/m3，而遠(yuǎn)離高速路的對(duì)照區(qū)為0.44μg/m3；王充等[7]調(diào)查發(fā)現(xiàn)廣州市區(qū)主要交通道路空氣錳濃度高達(dá)59μg/m3。

水體中錳濃度差異較大[8]，濃度范圍為0.01～ 6.80mg/L。地表水中錳主要以溶解態(tài)和膠體態(tài)（鐵錳化合物膠體）存在，受水中有機(jī)物濃度的影響[9]；水庫水流動(dòng)性較差時(shí)，水越深錳濃度越高[10]；地下水中的錳主要來自地下巖石及礦物中含錳化合物的溶解，受氧化還原環(huán)境控制[11]。此外，水體很

容易被含錳廢水、含錳垃圾污染，導(dǎo)致水中錳濃度升高。

土壤中錳主要來自于成土母巖，不同地區(qū)不同類型的土壤錳含量變化幅度較大[12]（173～1008mg/kg）。企業(yè)排放的含錳煙塵、廢水、廢渣都會(huì)污染土壤，影響土壤中有效態(tài)錳的含量，使該片土壤上生長(zhǎng)的農(nóng)作物含有較高濃度的錳。

不同環(huán)境介質(zhì)中的錳由于自然沉降、水中溶解等物理因素的作用，還會(huì)在空氣、水、土壤間遷移。

2 兒童環(huán)境錳暴露

兒童環(huán)境錳暴露主要來源于空氣和飲水。空氣中錳除可以隨呼吸道進(jìn)入肺部或被吞咽進(jìn)入消化道外，某些錳氧化物的超微粒子還能從嗅覺神經(jīng)通路直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[13]；水錳主要通過直接被飲用進(jìn)入消化道吸收外，還可在噴淋時(shí)通過呼吸攝入引起暴露。在交通密度高的地區(qū)，機(jī)動(dòng)車使用含MMT的汽油會(huì)排放含錳廢氣，由此帶來的空氣錳暴露威脅不容忽視。地下水錳濃度高，調(diào)查[11]顯示珠三角地區(qū)地下水錳超標(biāo)率達(dá)49.00%，直接飲用可導(dǎo)致兒童錳攝入過量。政府對(duì)企業(yè)排污監(jiān)管日益嚴(yán)格，含錳三廢的排放逐步規(guī)范，但一些含錳電子垃圾的管理還存在漏洞，會(huì)對(duì)水環(huán)境造成污染。

與成人相比，兒童對(duì)環(huán)境錳暴露的易感性更高。一方面，錳在兒童生長(zhǎng)發(fā)育不同時(shí)期都易在體內(nèi)蓄積。新生兒膽道系統(tǒng)發(fā)育不完善，而體內(nèi)已吸收的錳主要通過膽汁排泄，使錳的代謝減少[14]；嬰幼兒胃腸道屏障還未發(fā)育完全，錳的調(diào)節(jié)機(jī)制還沒有發(fā)育完善，使通過胃腸道吸收的錳增加[15]，生長(zhǎng)發(fā)育的需求也使兒童對(duì)錳的吸收率高于成人[3]，這些因素的作用都會(huì)增加環(huán)境錳在兒童體內(nèi)的負(fù)荷。另一方面，錳具有神經(jīng)毒性，能在腦部蓄積，兒童正處在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育完善的過程中，在這一過程中兒童神經(jīng)系統(tǒng)更容易受到錳的影響[1]。

環(huán)境錳暴露會(huì)引起兒童體內(nèi)錳負(fù)荷的增加，影響兒童神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育。在長(zhǎng)期低劑量環(huán)境錳暴露下，相比較于高濃度錳暴露的職業(yè)工人，兒童不會(huì)出現(xiàn)明顯的錳中毒臨床癥狀，但可表現(xiàn)為兒童神經(jīng)行為的改變[16]。

3 環(huán)境錳暴露與兒童神經(jīng)行為關(guān)系

錳能在腦內(nèi)蓄積并引起不可逆的腦損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腦是錳的重要靶器官[17]，空氣中含錳超微粒子能直接通過嗅覺神經(jīng)通路進(jìn)入腦部，血液中的錳能通過血腦屏障上的載體轉(zhuǎn)運(yùn)入腦內(nèi)，而腦內(nèi)的錳卻不能轉(zhuǎn)運(yùn)出去，腦部錳攝入的速度遠(yuǎn)大于排出的速度，造成錳在腦內(nèi)蓄積[18]。

過量錳引起腦損傷可能涉及多種機(jī)制，主要有突觸傳導(dǎo)功能障礙、神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂和神經(jīng)細(xì)胞凋亡[19]。錳能通過影響“谷氨酸—谷氨酰胺循環(huán)”通路，使腦內(nèi)興奮性氨基酸和抑制性氨基酸失衡，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[20]發(fā)現(xiàn)錳能引起谷氨酰胺合成酶活性降低，谷氨酰胺酶活性升高，造成谷氨酸代謝紊亂。過量錳在腦部也能通過抑制多巴脫羧酶破壞“左旋多巴胺—乙酰膽堿平衡”，降低腦內(nèi)多巴胺和其他單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平。過量錳還能在富含線粒體的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量自由基損傷線粒體，還可誘導(dǎo)溶酶體的損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[21]。

環(huán)境錳暴露如導(dǎo)致兒童腦部錳的過量蓄積，會(huì)影響大腦的興奮性和多巴胺系統(tǒng)，而這與兒童的注意力、記憶力、協(xié)調(diào)能力關(guān)系密切。近年國(guó)內(nèi)外多個(gè)流行病學(xué)調(diào)查（表1）顯示環(huán)境錳暴露會(huì)損害兒童的認(rèn)知功能，表現(xiàn)在多個(gè)方面。

3.1 影響兒童的智力發(fā)育，智商（Intellligence Quotient，IQ）評(píng)分下降。多個(gè)空氣錳暴露研究顯示兒童體內(nèi)錳負(fù)荷增加，IQ評(píng)分下降。Riojas- Rodriguez等[22]調(diào)查顯示錳礦區(qū)兒童發(fā)錳、血錳濃度顯著高于對(duì)照組，發(fā)錳與言語智商（95%CI：-0.51，-0.08）呈顯著負(fù)相關(guān)。Menezes-Filho等[23]調(diào)查發(fā)現(xiàn)鐵錳冶煉廠附近兒童發(fā)錳與言語智商、全量表智商顯著負(fù)相關(guān)。Haynes等[24]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)錳、血錳濃度高（P75～）的兒童IQ評(píng)分均低于發(fā)錳、血錳濃度在中間區(qū)域（P25～P75）的兒童，發(fā)錳、血錳（P25～）與全量表IQ及分量表IQ存在顯著負(fù)相關(guān)。在對(duì)飲水錳暴露兒童的調(diào)查中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。Bouchard等[25]調(diào)查結(jié)果表明兒童飲水錳水平與發(fā)錳濃度顯著正相關(guān)，飲水錳與言語智商、操作智商及全量表智商存在顯著負(fù)相關(guān)。Khan等[26]研究孟加拉國(guó)兒童飲水錳暴露與數(shù)學(xué)成績(jī)的關(guān)系，結(jié)果顯示飲水錳濃度高（>400μg/L）的兒童數(shù)學(xué)成績(jī)比其他兒童要低6.4分（95%CI：0.5，12.3）。Oulhote等[27]發(fā)現(xiàn)兒童飲水錳與記憶力評(píng)分顯著負(fù)相關(guān)，發(fā)錳與記憶力、注意力評(píng)分均呈顯著負(fù)相關(guān)。

3.2 作用兒童的運(yùn)動(dòng)功能，使兒童的反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力受影響。王荔等[28]調(diào)查發(fā)現(xiàn)環(huán)境錳暴露兒童發(fā)錳濃度顯著高于對(duì)照組，簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)間為（627±137）ms，也顯著高于對(duì)照組（580±99）ms，發(fā)錳濃度與簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)顯著正相關(guān)。Lucchini等[29]對(duì)錳污染地區(qū)兒童的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，土

壤錳濃度與兒童運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、手指敏捷評(píng)分均顯著負(fù)相關(guān)，兒童血錳、發(fā)錳濃度與震顫密度呈顯著正相關(guān)。Oulhote等[27]在對(duì)飲水錳暴露兒童調(diào)查中發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，兒童飲水錳暴露水平與運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分顯著負(fù)相關(guān)。

3.3 引起兒童行為發(fā)生改變，外向行為評(píng)分升高（行為評(píng)分越高，代表兒童行為問題越多）。Khan等[30]調(diào)查飲水錳暴露與兒童教室行為的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)水錳與兒童行為外向分、總分存在顯著正相關(guān)。Menezes-Filho等[31]按不同性別對(duì)錳暴露學(xué)齡兒童的行為進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)女童的發(fā)錳濃度與外向分呈顯著正相關(guān)。

環(huán)境中空氣錳和飲水錳的過多暴露，會(huì)引起兒童神經(jīng)行為發(fā)生改變，其中女童的變化更為明顯[22][31]。與環(huán)境錳暴露相比，食物錳是人體錳攝入的主要來源，在表1中僅Bouchard等[25]對(duì)兒童經(jīng)飲水和食物的錳攝入水平進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示兒童（按體重）水錳月攝入量中位數(shù)為8μg/kg，而食物錳高達(dá)2335μg/kg，兒童水錳攝入水平和發(fā)錳濃度、IQ評(píng)分均顯著相關(guān)，而食物錳攝入水平和發(fā)錳濃度、IQ評(píng)分均無顯著相關(guān)，提示飲水錳和食物錳在人體內(nèi)的吸收代謝可能存在不同機(jī)制。錳作為人體必需微量元素，目前僅查閱到1個(gè)文獻(xiàn)[24]顯示兒童發(fā)錳濃度與IQ評(píng)分之間存在倒U形劑量反應(yīng)關(guān)系，這可能與該文獻(xiàn)中發(fā)錳的檢測(cè)精度高（ng/g級(jí)別）有關(guān)。

4 控制措施

首先，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，強(qiáng)化管理。通過監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)高錳環(huán)境，盡早采取預(yù)防或控制措施。現(xiàn)有的文獻(xiàn)提示飲水錳是兒童環(huán)境錳暴露的重要來源，此外我國(guó)汽油用量不斷攀升，其中MMT的使用會(huì)帶來環(huán)境錳污染，都需引起重視。還要加強(qiáng)錳污染源的管理，按照錳污染控制標(biāo)準(zhǔn)[8]嚴(yán)格執(zhí)行，加強(qiáng)對(duì)廢舊電池等電子垃圾的回收管理，盡量從源頭上控制和解決錳污染，減少兒童錳暴露。

其次，應(yīng)用降錳技術(shù)，開發(fā)替代產(chǎn)品。對(duì)錳含量高的飲用水要選用合適的除錳工藝，降低飲用水中的錳含量；研制新技術(shù)，減少機(jī)動(dòng)車含錳尾氣的直接排放，開發(fā)替代MMT的新材料，減少空氣錳污染。

最后，探索靈敏的生物標(biāo)志物，深入研究長(zhǎng)期低劑量錳暴露對(duì)兒童的健康影響機(jī)制。常見的錳暴露生物標(biāo)志物還存在不足，血錳、尿錳與錳外暴露濃度的相關(guān)性較差[32][33]，唾液錳檢測(cè)結(jié)果不穩(wěn)定[34]，發(fā)錳、指甲錳與神經(jīng)行為測(cè)定結(jié)果相關(guān)性較好[35]，但檢測(cè)結(jié)果易受樣品處理方法的影響[36]，要繼續(xù)尋找能特異性反映錳暴露的生物標(biāo)志物，還要建立結(jié)果精準(zhǔn)的檢測(cè)方法，逐步完善兒童錳暴露評(píng)估體系。

5 總結(jié)

目前關(guān)于兒童錳暴露與神經(jīng)行為關(guān)系的研究還比較少，由于兒童對(duì)錳神經(jīng)毒性存在易感性，所以環(huán)境錳暴露對(duì)兒童的健康威脅不容忽視。科學(xué)的生物標(biāo)志物、高精度的檢測(cè)方法、不同途徑錳暴露對(duì)兒童神經(jīng)行為的影響機(jī)制還有待深入研究。

參考文獻(xiàn)

[1] ONEAL SL， ZHENG W. Manganese toxicity upon overexposure： a decade in review[J]. Curr Environ Health Rep，2015，2（3）：315-328.

[2]付歡歡，余曉丹.錳暴露對(duì)兒童學(xué)習(xí)記憶的影響[J].國(guó)際兒科學(xué)雜志，2012，39（6）：582-584.

[3] MENEZES-FILHO JA， BOUCHARD M， SARCINELL PN， et al. Manganese exposure and the neuropsychological effect on children and adolescents： a review[J]. Rev Panam Salud Publica，2009，26（6）：541-8.

[4] POST JE. Manganese oxide minerals： crystal structures and economic and environmental significance[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1999，96（7）：3447–3454.

[5]陳蘭，劉新衛(wèi)，秦德智.礦山開采錳污染的時(shí)序分布[J].黑龍江科技學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，15（2）：123-126.

[6]邵莉，肖化云.公路兩側(cè)大氣顆粒物中的重金屬污染特征及其影響因素[J].環(huán)境化學(xué)，2012，31（3）：315-323.

[7]王充，徐雷，鄭琳.汽油抗爆劑甲基環(huán)戊二烯三羧基錳對(duì)廣州大氣污染的評(píng)價(jià)[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2007，34（7）：1300-1302.

[8]孫中興，姜永根，王海銀.錳的人體暴露水平與控制措施[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)，2011，28（6）：379-382.

[9]孫士權(quán)，馬軍，黃曉東，等.高錳酸鉀預(yù)氧化去除太湖原水中穩(wěn)定性鐵、錳[J].中國(guó)給水排水，2006，22（21）：6-13.

[10]謝信南，張日樹，鄧友文，等.某水廠水源錳超標(biāo)污染水質(zhì)調(diào)查報(bào)告[J].江蘇衛(wèi)生保健，2008，10（1）：19.

[11]梁國(guó)玲，孫繼朝，黃冠星，等.珠江三角洲地區(qū)地下水錳的分布特征及其成因[J].中國(guó)地質(zhì)，2009，36（4）：899-906.

[12]曾睿，張果，何忠俊，等.土壤錳素營(yíng)養(yǎng)及錳在煙草上的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].江西農(nóng)業(yè)學(xué)報(bào)，2009，21（9）：105-109.

[13] ELDER A， GELEIN R， SILVA V， et al. Translocation of inhaled ultrafine manganese oxide particles to the central nervous system[J]. Environmental Health Perspectives，2006；114（8）：1172-1178.

[14] ASCHNER JL， ASCHNER M. Nutritional aspects of manganese homeostasis[J]. Mol Aspects Med，2005，26（4-5）：353-362.

[15] YOON M， SCHROETER JD， NONG A， et al. Physiologically based pharmacokinetic modeling of fetal and neonatal manganese exposure in humans：describing manganese homeostasis during development[J]. Toxicol Sci，2011，122（2）：297-316.

[16] SANDERS AP， Claus Henn B， Wright RO. Perinatal and childhood exposure to cadmium， manganese， and metal mixtures and effects on cognition and behavior： a review of recent literature[J]. Curr Environ Health Rep，2015，2（3）：284-94.

[17]荊俊杰，陸曉菁，陳敏，等.錳對(duì)小鼠腦和肝臟脂質(zhì)過氧化及其鈣、鐵、鋅的影響[J].毒理學(xué)雜志，2009，23（2）：138-140.

[18] YOKEL RA. Manganese flux across the blood-brain barrier[J]. Neuromolecular med，2009；11（4）：297-310.

[19]顏偉，王克躍.錳的神經(jīng)毒性及其機(jī)制研究進(jìn)展[J].微量元素與健康研究，2009，26（3）： 67-69.

[20]賈克，徐兆發(fā)，徐斌，等.錳對(duì)大鼠腦谷氨酸代謝及酶活性影響[J].中國(guó)公共衛(wèi)生，2008，24（3）：346-347.

[21]鄭安，牛丕業(yè).錳對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，40（9）：797-800.

[22] RIOJAS-RODRIGUEZ H， SOLIS-VIVANCO R， SCHILMANN A， et al. Intellectual function in mexican children living in a mining area and environmentally exposed to manganese[J]. Environ Health Perspect，2010，118（10）：1465-1470.

[23] MENEZES-FILHO JA， DE NOVAES CO， MOREIRA JC， et al. Elevated manganese and cognitive performance in school-aged children and their mothers[J]. Environ Res，2011，111（1）：156–163.

[24] HAYNES EN， SUCHAREW H， KUHNELL P， et al. Manganese exposure and neurocognitive outcomes in rural school-age children：the communities actively researching exposure study （Ohio， USA）[J]. Environ Health Perspect，2015，123（10）：1066-1071.

[25] BOUCHARD MF， SAUVE S， BARBEAU B， et al. Intellectual impairment in school-age children exposed to manganese from drinking water[J]. Environ Health Perspect，2011，119（1）：138–143.

[26] KHAN K， WASSERMAN GA， LIU XH， et al. Manganese exposure from drinking water and childrens academic achievement[J]. Neurotoxicology，2012，33（1）：91–97.

[27] OULHOTE Y， MERGLER D， BARBEAU B， et al. Neurobehavioral function in school-age children exposed to manganese in drinking water[J]. Environ Health Perspect，2014，122（12）：1343-1350.

[28]王荔，駱常好，劉中國(guó)，等.錳暴露與兒童神經(jīng)行為關(guān)系[J].中國(guó)公共衛(wèi)生，2007，23（11）：1309-1310.

[29] LUCCHINI RG， GUAZZETTI S， ZONI S， et al. Tremor， olfactory and motor changes in Italian adolescents exposed to historical ferro-manganese emission[J]. Neurotoxicology，2012，33（4）：687-696.

[30] KHAN K， FACTOR-LITVAK P， WASSERMAN GA， et al. Manganese exposure from drinking water and childrens classroom behavior in Bangladesh[J]. Environ Health Perspect，2011，119：1501–1506.

[31] MENEZES-FILHO JA， DE CARVALHO-VIVAS CF， VIANA GF， et al. Elevated manganese exposure and school-aged childrens behavior： a gender-stratified analysis[J]. NeuroToxicology，2014，45：293-300.

[32] SMITH D， GWIAZDA R， BOWLER R， et al. Biomarkers of Mn exposure in humans[J]. Am J Ind Med，2007，50（11）：801–811.

[33] ZHENG W， FU SX， DYDAK U， et al. Biomarkers of manganese intoxication[J]. NeuroToxicology，2011，32（1）：1–8.

[34] WANG DX， DU XQ， ZHENG W. Alteration of saliva and serum concentrations of manganese， copper， zinc， cadmium and lead among career welders[J]. Toxicol Lett，2008，176：40–47.

[35] VIANA GF， CARVALHO CF， NUNES LS， et al. Noninvasive biomarkers of manganese exposure and neuropsychological effects in environmentally exposed adults in Brazil[J]. Toxicol Lett，2014，231（2）：169–178.

[36] ESTMAN RR， JURSA TP， BENEDETTI C， et al. Hair as a biomarker of environmental manganese exposure[J]. Environ Sci Technol，2013，47（3）：1629-1637.