口服布洛芬對早產兒PDA的療效及消化道癥狀的觀察

丁 斌

(浙江大學金華醫院 金華市中心醫院兒二科，浙江 金華 321001)

口服布洛芬對早產兒PDA的療效及消化道癥狀的觀察

丁 斌

(浙江大學金華醫院 金華市中心醫院兒二科，浙江 金華 321001)

目的 觀察口服布洛芬對早產兒動脈導管未閉(PDA)的療效及不同奶量喂養下消化道癥狀的發生率。方法 收集2012年1月至2015年12月在金華市中心醫院新生兒重癥監護室(NICU)住院的283例胎齡≤32周出生48小時確診為PDA的早產兒行布洛芬治療者為布洛芬組，并選取同期入院胎齡≤32周、出生48小時床旁超聲多普勒證實存在PDA ，且PDA直徑>1.5mm ，CVD評分總分≥3分的早產兒78例作為對照組。布洛芬組又根據第1劑布洛芬口服時的奶量喂養情況，將283例患兒分為禁食組(a)、10～<20mL·kg-1·d-1組(b)、20～<50mL·kg-1·d-1組(c)、50～<80mL·kg-1·d-1組(d)、≥80mL·kg-1·d-1組(e)，并根據第1劑布洛芬口服時不同的奶量喂養情況，分析布洛芬口服后1周內消化道癥狀，如消化道出血、新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)、喂養不耐受等的發生率。結果 經過1、2、3個療程布洛芬口服治療后，有效率分別為50.5%(143例))、20.1%(57例)和4.6%(13例)，第1個療程PDA的關閉率和有效率明顯高于第2、3療程(χ2值分別為3.87、4.17和10.14、18.60，均P<0.05)。對照組于生后第14天時復查心臟彩超，PDA關閉16例(20.5%)，好轉12例(15.4%)，手術38(48.7%)。布洛芬組與對照組比較，在PDA關閉率(χ2=18.13)、好轉率(χ2=20.23)、手術率(χ2=29.17)方面的差異均有統計學意義，均P<0.05。布洛芬口服后，消化道癥狀總發生率禁食組(a組)分別與各不同奶量喂養組(b、c、d、e組)間比較，差異均有統計學意義(χ2=5.71～40.00，均P<0.05)。結論 早產兒出生1周內發現并予布洛芬第1個療程口服后，PDA關閉率明顯高于第2、3個療程。早期喂養，喂養量大的早產兒布洛芬口服后1周內，消化道出血、NEC的發生率較少。

嬰兒；早產；動脈導管未閉；布洛芬；消化道癥狀

動脈導管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)是早產兒管理中常見的臨床問題，出生胎齡越小，PDA發生率越高，在出生胎齡28周以下的早產兒中PDA發生率高達70%[1]。PDA可加重早產兒呼吸窘迫綜合征、腦室內出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizin genterocolitis，NEC)、支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)等，是影響早產兒存活率和后遺癥發生率的主要原因之一[2-3]。目前認為經動脈導管(ductus arteriosus，DA)左向右分流為核心的血流動力學改變是PDA的病理生理基礎，所以目前國際上常用“血流動力學顯著的動脈導管未閉(hemodynamically significant PDA，hsPDA)”表示需要治療的PDA，但對口服布洛芬關閉PDA與喂養的關系鮮有報道。本文對早產兒PDA使用布洛芬情況進行了總結，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年1月至2015年12月金華市中心醫院新生兒重癥監護室(neonatal intensive care unit，NICU)收治的胎齡≤32周、出生48小時證實存在PDA的患兒283例(布洛芬組)平均胎齡為(30.8±1.2)周，平均出生體重為(1.65±0.48)kg；同時，選取同期入院胎齡≤32周、出生48小時床旁超聲多普勒證實存在PDA ，且PDA直徑>1.5mm ，CVD評分總分≥3分的早產兒78例，作為對照組。兩組間出生體重、性別、胎齡、日齡、Apgar評分及超低出生體重兒所占比例比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。

布洛芬組根據第1劑布洛芬口服時的奶量喂養情況，將283例患兒分為禁食組(a)、10～ <20mL·kg-1·d-1組(b)、20～ <50mL·kg-1·d-1組(c)、50～ <80mL·kg-1·d-1組(d)、≥80mL·kg-1·d-1組(e)。

1.2納入標準及排除標準

納入標準：出生48小時，床旁超聲多普勒證實PDA存在，且直徑>1.5mm，左向右分流(導管水平有主動脈向肺動脈分流)，CVD評分總分≥3分，家屬均簽署知情同意書。

排除標準：早產兒合并先天性心臟病、染色體異?；虿悸宸沂褂媒烧?。

1.3心血管灌注評分系統

進行PDA的心血管灌注評分系統(Degree of cardio￣vascular dysfunction using a scoring system of Patent ductus arteriosus，CVD)[4]評分，見表1。根據PDA直徑及CVD評分給予布洛芬口服、手術結扎或隨訪。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準。

表1 PDA的心血管灌注評分系統評分

Table 1 Cardiovascular perfusion scoring system score of PDA

項目012心率(次/分)<160160～180>180心臟雜音無收縮期連續性脈搏正常肱動脈搏動增強肱動脈和足背動脈搏動增強心前區搏動無可觸及看到心胸比例<0．600．60～0．65>0．65

1.4方法

布洛芬治療方法：PDA直徑>1.5mm且CVD評分總分≥3分者，給予布洛芬混懸液(規格2g/100mL，國藥準字：H19980017)治療，首劑10mg/kg，第2、3劑為5mg/kg，每劑間隔24小時，為第1個療程；第1個療程結束后，予再次評估，若PDA直徑≤1.5mm或CVD總分<3分，予隨訪，若PDA直徑>1.5mm或CVD總分≥3分，即予第2個療程；第2個療程結束后，行第3次評估，若PDA直徑≤1.5mm且CVD總分<3分，予隨訪，若PDA直徑>1.5mm或CVD總分≥3分，予手術，若PDA直徑>1.5mm且CVD總分<3分，即予第3個療程。第2、3個療程用法如第1個療程。布洛芬口服期間暫不加奶，口服后酌情加奶。觀察布洛芬口服后1周內各組消化道癥狀：消化道出血、NEC、喂養不耐受的發生情況。在用布洛芬關閉PDA的療程中，若發生消化道出血、NEC及嚴重喂養不耐受者，立即停止口服布洛芬，待消化道癥狀緩解后，根據PDA的大小、CVD評分及消化道癥狀恢復情況，酌情考慮再次予口服布洛芬關閉PDA或手術治療。

1.5結果判定

布洛芬口服治療后24小時，臨床癥狀消失，超聲提示PDA關閉者，判定為PDA關閉；布洛芬口服治療后24小時，CVD<3分或PDA直徑≤1.5mm者，判定為好轉；布洛芬口服治療后24小時，CVD≥3分或PDA直徑>1.5mm需手術結扎者，判定為無效。對照組則于生后第14天復查心彩超，判定標準如布洛芬組。

1.6統計學方法

應用SPSS 18.0軟件包進行描述性統計分析。計數資料采用頻數及率表示；計量資料采用均數±標準差表示，分類變量采取χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1臨床情況及結局

布洛芬組與對照組住院期間并發癥發生情況及轉歸詳見表2。

2.2口服布洛芬后動脈導管關閉情況

布洛芬口服治療3個療程后，PDA關閉134例(47.3%)，好轉79例(27.9%)，其中第1個療程后，PDA關閉93例(32.9%)，好轉50例(17.7%)；第2個療程后，PDA關閉33例(11.7%)，好轉24例(8.5%)，至上級醫院手術結扎21例(7.4%)；第3個療程后，PDA關閉8例(2.8%)，好轉5例(1.8%)，至上級醫院手術結扎32例(11.3%)。對照組于生后第14天時復查心彩超，PDA關閉16例(20.5%)，好轉12例(15.4%)，手術38(48.7%)。布洛芬組與對照組比較，在PDA關閉率、好轉率、手術率方面的差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表3。

表2 布洛芬組與對照組并發癥發生情況[n(%)]

注：IVH為腦室內出血，ROP為早產兒視網膜病變，BPD為支氣管肺發育不良，NEC為新生兒壞死性小腸結腸炎。

口服布洛芬第1個療程PDA關閉率和有效率與第2個療程相比差異均有統計學意義(χ2值分別為3.87和4.17，均P<0.05)；口服布洛芬第1個療程PDA關閉率和有效率與第3個療程相比，差異均有統計學意義(χ2值分別為10.14和18.60，均P<0.05)；口服布洛芬第2個療程PDA關閉率與第3個療程相比差異無統計學意義(χ2=3.19，P>0.05)，而有效率相比差異有統計學意義(χ2=7.26，P<0.01)。

表3 布洛芬組及對照組PDA的關閉率和有效率[n(%)]

注：*為每個療程藥物關閉后無效例數，無效總數為經3個療程藥物關閉后無效例數與手術例數總和。χ2值、P值均為布洛芬組與對照組比較的統計值。

2.3口服布洛芬后消化道癥狀情況

根據第1劑布洛芬口服時的奶量喂養情況分為的a、b、c、d、e組，各組間胎齡、性別、體重、Apgar評分差異均無統計學意義(均P>0.05)。

口服布洛芬后1周內，a組在發生消化道出血、NEC、喂養不耐受的發生率均較高，e組的發生率均較低，見表4。

表4 口服布洛芬不同奶量喂養組消化道癥狀發生情況[n(%)]

Table 4 Incidence of digestive tract symptoms in patients with different milk volume with ibuprofen[n(%)]

組別例數(n)消化道出血NEC喂養不耐受消化道癥狀總數禁食組(a)2912(41．4)9(31．0)5(17．2)26(89．7)10～<20mL·kg-1·d-1組(b)5215(28．8)11(21．1)8(15．3)34(65．4)20～<50mL·kg-1·d-1組(c)8913(14．6)12(13．5)14(15．7)39(43．8)50～<80mL·kg-1·d-1組(d)676(9．0)8(11．9)9(13．4)23(34．3)≥80mL·kg-1·d-1組(e)462(4．3)3(6．5)2(4．3)7(15．2)總數28348(17．0)43(15．2)38(13．4)129(45．6)

布洛芬口服后，消化道癥狀總發生率a組分別與b、c、d、e組間差異均有統計學意義(均P<0.05)，b組分別與c、d、e組間差異均有統計學意義(均P<0.05)；其中，消化道出血的發生率a組與b組間差異無統計學意義(P>0.05)，a組分別與c、d、e組間差異均有統計學意義(均P<0.05)，b組分別與c、d、e組間差異均有統計學意義(均P<0.05)；NEC的發生率a組與b組間差異無統計學意義(P>0.05)，a組與c、d、e組間差異均有統計學意義(均P<0.05)，b組分別與c、d組間差異均無統計學意義(均P>0.05)，而b組與e組間差異有統計學意義(P<0.05)；喂養不耐受的發生率a組分別與b、c、d、e組間差異均無統計學意義(均P>0.05)，b組分別與c、d、e間差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表5。

表5 口服布洛芬不同奶量喂養組消化道癥狀發生率的比較結果(χ2值)

Table 5 Comparison of the incidence of digestive tract symptoms in different milk volume group with oral ibuprofen(χ2)

組別比較消化道出血NEC喂養不耐受消化道癥狀總數a比b1．320．980．055．71?a比c9．39?4．61?0．0118．57?a比d13．97?5．06?0．0324．79?a比e16．06?7．95?2．1440．00?b比c4．18?1．410．0036．11?b比d7．97?1．850．0911．32?b比e10．22?4．27?3．2425．24?

注：*為P<0.05。

3討論

3.1背景與爭議

動脈導管在胎兒期被動開放是血液循環的重要通道，足月兒出生后，大約15小時即發生功能性關閉，有80%在生后3個月解剖性關閉；但早產兒因為各種因素持續開放是導致早產兒心力衰竭的主要原因之一，胎齡越小，體重越低，則PDA發生率越高，如處理不及時，可導致死亡[5]。對于早產兒和低出生體重兒進行PDA布洛芬干預的時機、指征存在很大爭議。有專家認為，即使是短期的導管水平分流，也可能對器官功能尤其是肺功能產生不利影響，加上早產兒和低出生體重兒中動脈導管自行關閉率較低，重新開放率較高，故最好在出生后24小時內，甚至數小時內進行預防性治療，即給予布洛芬或吲哚美辛治療[6-7]，但該觀點尚缺乏證據支持，有待研究證實。一項薈萃分析研究顯示，對早產兒和低出生體重兒進行PDA預防性布洛芬干預，雖可提高早期PDA關閉率，減少后期補救性應用非甾體類藥物和手術結扎的風險，但在死亡率和遠期合并癥如BPD、NEC等方面并無差異，而且顯著增加了肺動脈高壓、消化道出血及穿孔的風險[8]。目前認為直徑在1.5mm以下的小型導管分流量較小，可由心臟完全代償，臨床常無明顯表現。分流量較大較粗的導管可因左向右分流導致肺充血，并引起外周臟器灌注不足，臨床上可出現一系列表現。對于hsPDA需積極處理，而非hsPDA可僅行觀察。但在hsPDA的定義上，尚無統一標準。Yeh等(1981年)早期采用CVD評分總分≥3分作為hsPDA的標準。

3.2結果分析

本研究納入布洛芬組283例患兒均于出生1周內給予布洛芬第1個療程口服治療，結果顯示，口服布洛芬后，PDA關閉率、有效率明顯高于未口服布洛芬的對照組，手術率明顯低于對照組，且布洛芬口服第1個療程PDA關閉率、有效率明顯高于第2、3個療程。提示對于PDA直徑>1.5mm且CVD評分總分≥3分的早產兒應予布洛芬口服關閉，且出生早期第1個療程布洛芬口服關閉PDA具有重要意義。給予布洛芬口服后，禁食組及少量喂養組(10～<20mL·kg-1·d-1)消化道出血發生率明顯高于較多量喂養組；禁食組NEC發生率高于各喂養組，少量喂養組(10～<20mL·kg-1·d-1)NEC發生率高于大量喂養組(≥80mL·kg-1·d-1)；禁食組及少量喂養組(10～ <20mL·kg-1·d-1)消化道癥狀總發生率明顯高于較多量喂養組；并提示早期喂養、喂養量大的早產兒布洛芬口服關閉PDA后，消化道出血、NEC的發生率少。一方面與早產兒病情及早期喂養相關，另一方面或許與早產兒胃腸激素、胃腸道血供及局部環境相關，這有待于進一步研究明確。同時，有國外學者報道，布洛芬口服后會增加消化道癥狀發生率[9]，在臨床應用中需警惕。

總之，PDA管理還存在諸多的困惑與爭議，隨著研究的不斷深入，對PDA的診療必將從爭議走向趨同。

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[2]Nemri A M.Patent ductus arteriosus in preterm infant:basic pathology and when to treat[J].Sudan J Paediatr,2014,14(1):25-30.

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[4]Weisz D E, Jain A, Ting J,etal.Non-invasive cardiac output monitoring in preterm infants undergoing patent ductus arteriosus ligation:a comparison with echocardiography[J].Neonatology,2014,106(4):330-336.

[5]邵肖梅,葉鴻瑁,丘小汕.實用新生兒學[M].4版.北京:人民衛生出版社,2011:534.

[6]Sosenko I R, Fajardo M F, Claure N,etal.Timing of patent ductus arteriosus treatment and respiratory outcome in premature infants:a double-blind randomized controlled trial[J].J Pediatr,2012,160(6):929-935.

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[專業責任編輯：艾 婷]

Observation of effect and digestive tract symptoms of oral ibuprofen in premature infants with patent ductus arteriosus

DING Bin

(SecondDepartmentofPediatrics,JinhuaHospitalofZhejiangUniversity,CentralHospitalofJinhuaCity,ZhejiangJinhua321001,China)

Objective To observe the effect of oral ibuprofen on premature infants with patent ductus arteriosus (PDA) and the incidence of digestive tract symptoms under different milk volume. Methods Totally 283 preterm infants diagnosed with PDA within 48 hours after birth and their gestational age≤32 weeks were collected in ibuprofen group with treatment of ibuprofen. They were admitted in neonatal intensive care unit (NICU) of Central Hospital of Jinhua City during January 2012 to December 2015. Another 78 preterm infants with gestational age≤32 weeks admitted in the same period were selected in control group. They were confirmed with PDA (diameter>1.5mm and CVD score≥3) by ultrasound Doppler 48 hours after birth. According to milk volume in taking orally the first dose of ibuprofen, the cases in ibuprofen group were divided into fasting group ( group a), 10-<20mL/(kg·d) group(group b), 20- <50mL/(kg·d) group (group c), 50- <80mL/(kg·d) group(group d)and ≥80mL/(kg·d) group(group e). Meanwhile, the incidence of digestive tract symptoms [digestive tract hemorrhage, neonatal necrotizing enterocolitis (NEC), and feeding intolerance] in 1 week after oral ibuprofen was analyzed according to the different milk volume in taking orally the first dose of ibuprofen. Results After 1, 2, 3 courses of oral ibuprofen treatment, the effective rate was 50.5% (143 cases), 20.1% (57 cases) and 4.6% (13 cases), respectively. The PDA closure rate and effective rate in the first course were significantly higher than those in the second and third course (χ2value was 3.87, 4.17, 10.14 and 18.60, respectively, allP<0.05). Echocardiography performed again at 14 day after birth for cases in the control group showed that there were 16 cases with PDA closure (20.5%), 12 cases with improvement (15.4%) and 38 cases undergoing surgery (48.7%). There were significant differences in closure rate, improving rate and surgery rate between ibuprofen group and control group (χ2value was 18.13, 20.23 and 29.17, respectively, allP<0.05). After oral administration of ibuprofen, there were significant differences in incidence of digestive tract symptoms between group a and other groups (b, c, d, e) (χ2value ranged 5.71 to 40.00, allP<0.05). Conclusion PDA closure rate of infants diagnosed as PDA within 1 week after birth and provided with oral ibuprofen in the first course is significantly higher than that in the second and third course. The incidences of digestive tract hemorrhage and NEC within one week after orally taking ibuprofen are less in premature infants who are fed early and with large volume.

infant; premature; patent ductus arteriosus (PDA); ibuprofen; digestive tract symptoms

2016-07-18

丁 斌(1977-)，男，副主任醫師，碩士，主要從事新生兒專業的研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.02.022

R722.6

A

1673-5293(2017)02-0167-04