中藥炮制的超分子化學機制探討

周逸群+陶葉琴+邱云+劉文龍+楊巖濤+石繼連+賀福元

[摘要]運用中藥生物超分子體特征和對人體的“氣析”作用，分析中藥炮制學研究現狀及亟需解決的關鍵科學問題，并提出破解之策。在前期詮釋中醫藥基礎理論，提出“氣析”作用理論的基礎上，運用生物超分子化學理論，闡明中藥炮制所存問題的根源，形成中藥飲片炮制的超分子化學研究對策。中藥為巨復生物超分子體，中藥炮制就是對生物巨復超分子體的炮制，其本質是在外界高溫、高濕條件下，加輔料與不加輔料對生物超分子主客體進行化學變化的中藥制藥技術；超分子化學貫穿始終，宜用超分子技術進行研究。中藥飲片是經過超分子化學反應后主客體分子產生變化的產物，其內部發生了主客分子的理化性質變化，如結合水的逸出、化學鍵的斷裂、脫水、炭化、及其與輔料作用等；炮制后的飲片藥性與藥效變化程度決定于主客體“印跡模板”變化程度，可采用對人體超分子“印跡模板”的“氣析”作用測出，集單用確定與合用可調配的整體相統一的給藥體系。該文將從研究思路、方法、品種歸屬、炮制原理、質量標準、臨床應用等方面進行分析，找出問題癥結所存，并形成以超分子化學為核心的對策。中藥炮制是建立在體現人體經絡臟腑超分子“印跡模板”（藥素）作用基礎上的生物超分子體的化學技術，其反應產物飲片體現單用確定性與合用調配性，由此可構成中藥臨床配伍調配給藥體系。

[關鍵詞]中藥炮制；飲片；超分子；藥素；確定性；調配性；氣析；印跡模板

中藥炮制技術作為我國獨有的傳統制藥技術之一，是最具有自主知識產權的優勢產業，也是發現新藥的重要途徑。中藥材為巨復的生物體超分子，其有效成分群為客體小分子，亦“印跡模板”；不溶于水的無效成分為藥渣，為組織物，亦主體分子。因此，中藥飲片炮制本質上就是對生物超分子體的加工制藥技術，其整體操作和應用均在傳統的中醫藥基本理論指導下進行。由于超分子化學對詮釋中醫藥理論有特殊的作用，自然超分子化學對詮釋中藥飲片的炮制技術有重大的意義。本文以中藥炮制研究中所存在的主要問題為線索，結合超分子化學原理，剖析這些問題產生的原因，并提出解決的對策。

1中藥飲片炮制技術現狀與問題

1.1亟需厘清研究思路，更新研究方法

中藥區別于“西藥”的特征之一就是多種化學成分的協同作用。在炮制工藝及飲片質量標準的研究上，沒有把中藥炮制緊密地與中藥制劑、臨床應用、中醫藥理論研究結合起來。目前，炮制研究多是以單味中藥進行的，指標單一，藥理指標局限，在沒有完整闡明炮制原理，并建立科學飲片品種確定方法的前提下，比較適合對有毒及有嚴重副作用中藥的炮制研究，但對其他以調整或改變藥性、藥效的中藥則不適用，因此厘清炮制研究思路，建立與中醫藥基礎理論相銜接的超分子“印跡模板”自主作用機制已刻不容緩。

1.2亟需建立中藥飲片品種的確定方法

目前供臨床使用的飲片達800余種，常用的500余種，新增和簡并中藥飲片一直沿襲傳統的臨床經驗，這種經驗積累需要很長時間，不便于實驗，致使很多中藥飲片的界定存在困難。如“一物多種”，也就是同一基原，因入藥部位、炮制方法、存放條件與時間不同而為不同飲片，如生姜與干姜、鮮橘皮與陳皮怎樣界定存放時間，桑的葉、皮、枝、果實為什么可作不同飲片入藥？再如“多物一種”，如金（山）銀花、南北大黃、南北五味子、南北柴胡、紫花與白花前胡卻是同一飲片入藥，特別是金（山）銀花入藥之爭，至今尚無定論，嚴重影響到湖南省的金銀花收益，包括制劑產品在內損失近150億。因此中藥飲片品種的歸屬研究是進行炮制原理研究的基礎，是必須解決的基礎問題。

1.3需建立炮制原理研究技術炮制原理是指藥物炮制的科學依據和藥物炮制的作用，亦探討在一定工藝條件下，中藥在炮制過程中產生的物理變化和化學變化，以及因這些變化而產生的藥理作用的改變和這些改變所產生的臨床效應，從而對炮制方法做出一定的科學評價。通過炮制，中藥可以起到減毒增效、藥性改變、矯味矯嗅、便于制劑成型的作用，其作用歸納為物理和化學變化。對于中藥材物理性狀的改變，如溶解性、粉碎性等的炮制原理易于探討，主要是經過高溫加熱，經炒、煎、煮高溫處理后中藥材的主體分子結構遭到破壞，如結合水的逸出、大分子鏈的破裂、大分子的水解，從而改變中藥材超分子主體的性質，便于其中“印跡模板”客體分子的溶出。對于中藥材的化學變化，主要是客體分子的化學結構變化，經這種高溫高濕處理，其中客體分子的“印跡模板”（主客體分子結合的有效原子基團空間點陣）將產生變化或影響，如減毒增效、藥性改變的炮制原理可從毒性“印跡模板”客體成分化學變化得到解釋，對于毒性成分或有效成分不明確的中藥就不易解釋，這主要是毒性客體分子的尋找問題，不是炮制技術本身問題，可采用中藥定量譜學解決。對于炮制后四氣、歸經、升降沉浮的變化，特別是與中藥復方配伍的變化，其炮制機制目前就更難闡明，也就是說目前還沒有從中藥生物超分子體化學原理及其對人體超分子“印跡模板”作用效應的機制建立起中藥炮制品種的歸屬技術，制約了炮制原理的微觀物質基礎的深入研究。

1.4亟需規范炮制工藝和統一質量標準

目前《中國藥典》只收載了部分藥物的炮制規范，各省均有自己的炮制規范。沒有規范的操作流程及具體的工藝技術參數，各地各法。加熱炮制時間、溫度、加熱方式都不統一，直接影響了飲片的質量。長期形成的控制質量靠經驗，無法真正保證質量控制的效果。造成“炒至色黃”、“有焦香氣”等，這種憑感觀來掌握的“標準”在實踐工作中難以統一。因此建立定量的炮制火候技術顯得尤為重要。這樣才能從源頭上實現精確炮制，定量控制中藥飲片質量，制訂出穩定可控的質量標準。

1.5亟需緊密聯系臨床實踐和復方配伍中藥炮制偏重于藥物內部的調整和整體效應的協同，復方配伍也是藥物外部或藥物之間的調整和整體效應的協同。根據飲片臨床療效，展開中藥臨床藥學研究，尋找到各味飲片獨立的藥效物質基礎單元，也就是中藥飲片賴以依存在的物質形式，亦超分子“印跡模板”單元。再據此進行中藥復方配伍研究，揭示中藥飲片在炮制時物質變化與臨床效應變化規律，這樣就能確定炮制的方法是否合理，即可以確定藥物能否通過炮制起到減毒、增效、緩和藥性、引藥歸經等作用。在這個研究過程中，中藥超分子“印跡模板”自主作用規律、中藥定量譜學（譜量學、譜效學、譜動學與譜效動力學）與網絡動力學結合起來進行研究，才能尋找到飲片的藥效物質基礎“單元”。

綜上所述，目前中藥炮制所出現的一系列問題其本質上就在于缺乏現代化可操作的中醫藥理論作指導，去尋找到飲片“單元”的物質基礎，亦超分子“印跡模板”，據此建立起飲片品種歸屬技術，建立起可量化的火候炮制技術，從而實現精確可控的中藥飲片炮制。其中超分子“印跡模板”自主作用規律貫穿始終。

2超分子化學能詮釋中藥與人體的超分子“印跡模板”“氣析”作用規律

中藥與人體是一個由單分子、超分子、聚合超分子及巨復超分子構成的多級生物超分子體，包括主客體分子。在由小分子客體逐級構成人體有序超分子體的過程中，主體保留客體“印跡模板”孔穴通道結構得以與外界發生化學信息聯系。亦人體在心臟搏血推動下，水為溶劑，溶于其中的各類客體“印跡模板”與組織器官主體的孔穴通道產生印跡作用，體現出共“印跡模板”各向異性的“氣析“作用。具有相同（似）的“印跡模板”分子通道結構便構成了經絡臟腑，主客“氣析“作用便產生臟像；與之有相同或相似的“印跡模板”的天然分子便是中藥有效成分；與之產生的“氣析”作用便是中藥藥性理論和功效；相互配伍又能顯著性地改變人體超分子“氣析“作用，由此便形成了“理、法、方、藥”的中醫藥基礎理論。中藥與人體的微觀作用本質是超分子生物化學，遵循自然界“分子社會”交流規律。宏觀上這種“氣析”作用體現“分子社會”屬性，可用生物物理化學的熱力學、動力學、分子拓撲狀態函數表征；可用中藥定量譜學（譜量、譜效、譜動與譜效動力學）、網絡藥理學和社會拓撲學進行研究。因此，中藥炮制學科的問題可依據中藥對人體的超分子“印跡模板”“氣析”作用進行研究和解決。

3解決中藥炮制技術問題的對策

3.1加強文獻研究，了解中藥炮制工序的演變軌跡，結合臨床中藥學研究，以超分子“印跡模板”（藥素）自主作用為主線，尋找到飲片的藥效物質基礎“單元”眾所周知，中藥飲片品種的形成是基于長期的臨床實踐，主要靠經驗積累，不便展開科學實驗，這主要是由于沒有建立起現代化的中醫藥基礎理論。前期作者團隊全面闡述了中藥與人體經絡臟腑的超分子“印跡模板”自主作用規律，并提出了完整的中醫藥理論現代化框架圖，據此可展開中藥炮制技術的研究，首先應解決中藥飲片歸屬的研究技術，其中最重要的就是臨床飲片的物質基礎單元屬性，亦超分子“印跡模板”（藥素）屬性的研究，可采用中藥超分子、定量譜學與網絡藥理學相結合的技術進行研究建立起飲片品種歸屬的研究技術。如甘草臨床上多用炙品，但甘草湯、桔梗湯中用生品，取其清熱解毒，甘緩利咽。古代甘草的炮制方法十分豐富。不加輔料的炮制方法有清炒、清蒸、煅法等，加輔料的炮制方法有酒炙、醋炙、鹽炙、蜜炙、藥汁炙、油制、米炒、麩炒等。現代甘草的炮制方法有多種，即甘草、蜜甘草、炒甘草，其中甘草、蜜甘草最為常用。在了解上述甘草炮制的沿革后，主要研究甘草、蜜甘草的物質基礎差異。結合甘草的天然超分子特點，在加入蜜炒后其中的客體分子發生了哪些變化，蜜在甘草超分子作用下的成分發生了哪些變化，從而確定兩者的物質差異，再進行甘草飲片的超分子“印跡模板”特征、譜效動力學、網絡動力學及臨床藥學研究，最終確定甘草、蜜甘草的飲片物質基礎“單元”特征。

3.2建立中藥飲片品種的確定方法在臨床作用物質基礎“單元”的基礎上，根據中藥客體成分與人體經絡臟腑的“印跡模板”自主作用特點，建立中藥飲片超分子“印跡模板”印跡分析與中藥定量譜學、網絡動力學相結合的臨床前的生物“異質等效”性品種確定方法，可解決“一物多種”、“多物一種”的中藥入藥和炮制工序問題，如金（山）銀花的入藥紛爭，桑、姜等中藥的不同部位、不同時間、不同炮制技術獲得的各種飲片的人藥問題。

3.3闡明炮制機制，確保炮制品質量

根據生物超分子化學，從主客的化學鍵的作用角度建立中藥炮制技術。首先研究超分子體主客間鍵的作用形式，包括離子與離子（100～350 kJ·mol^-1）、離子與偶極（50～200 kJ·mol^-1）、偶極與偶極（5～50kJ·mol^-1）、范德華力（5kJ·mol^-1）、固體中緊密堆積與疏水效及氫鍵（4～120 kJ·mol^-1）、芳環的堆集（0～50 kJ·mol^-1）、陽離子.（5～80 kJ·mol^-1）、陰離子.（4 kJ·mol^-1）等非共價作用力及其影響因素，再結合中藥的特點研究特定炮制工序對中藥超分子體中客體分子的影響規律，亦各種炮制方法對超分子主客體分子有何影響，最終對客體分子的“印跡模板”有何損害？溶出有何影響？對與人體經絡臟腑的“印跡模板”空穴結構自主作用有何影響？從而創立起以中藥超分子“印跡模板”影響為核心的中藥炮制原理研究技術。如“逢子必炒”的炮制技術就是經過炒制使種子類中藥的表皮細胞遭到破壞，種子內的水分逸出，即種子細胞的超分子主體結構改變，與之結合的客分子在溶解時易于解吸溶出，從而增加藥物客體有效成分的溶出，可通過主客體間作用鍵的改變研究其炮制規律。另如“炒炭存性”的原理可理解為：以炒中藥材主體分子的炭為主（客體也變化），以存客體分子的性為輔（主體炭化也產生止血作用）。研究時應以有毒中藥的炮制機制研究為主，重點放在毒性成分不明確的中藥的炮制機制的探討，闡明其炮制方法的減毒增效的科學內涵。如川烏、草烏、附子等的炮制，通過研究主體對客體成分產生化學變化的影響規律而得以實現，由于受到主體包裹影響，需要加入輔料長時間加熱炒、煮才能使客體毒性成分化學反應達到要求。在研究時可結合植物分類學的知識，用科屬種的理念類推炮制機制的相似性。比如天南星科中藥可以借鑒半夏白礬制的炮制機制，大戟科中藥可以借鑒甘遂醋制的炮制機制，這是因為相近科屬往往具相似的超分子體性質，有相似的主客體“印跡模板”作用形式，采用類似的方法就能夠奏效；同時還需借用超分子“印跡模板”自主作用原理研究輔料與中藥的作用規律，闡明“配伍炮制”、“炮制配伍”、“炮制與用法用量”等“炮制與藥性”的相關性。在研究時，還應建立定量的炮制火候動力學數學模進行精確炮制，確保飲片的質量穩定可控。因此只有將中藥超分子化學引入到中藥炮制技術研究之中，可從本質上改觀中藥炮制理論，闡明炮制原理，明辨品種歸屬，消弭炮制紛爭。

3.4建立規范化、標準化的炮制工藝與飲片質量

根據中藥炮制的工序，運用化學動力學方法，結合數學建模，研究中藥“印跡模板”的炒、蒸、煮、炙、煅、霜等制法的火候的定量表征和測定技術，設計信息炮制機械從而達到精確炮制的目的。如炒制法，就可根據質量穩定性方法，利用多成分的化學動力學研究中藥材生物超分子體中主客分子的非共價作用力的影響，建立定量的火候數學預測模型：另如加輔料制，還應增加輔料作用因素，從而建立中藥超分子“印跡模板”的精確加工和輔料摻合修飾的可規范化、標準化的炮制制藥技術。

3.5開啟單味配方制劑飲片的研究

在建立完整的中藥炮制理論與實驗研究體系后，應展開單味配方制劑飲片的研究。關鍵點在闡明單復方配伍的化學成分差異規律，根據中藥臨床的藥效物質基礎“單元”建立品種歸屬研究方法，根據中藥定量譜學理論，建立單復方劑量轉換關系，最終建立集單味制劑飲片確定性與整體調配性于一體的中藥單味配方制劑飲片體系。

4中藥飲片炮制超分子技術的研究方法

基于前述中藥與人體的超分子化學作用關系與中藥炮制技術作用的分析，就可建立中藥飲片超分子“印跡模板”法來研究中藥炮制學，其主體思路包括：①建立各經絡臟腑通道特征研究方法，建立最佳的“印跡模板”探針分子法：采用超分子化學研究方法闡明人體經絡臟腑“印跡模板”通道結構，形成人體超分子生理學。②中藥藥性研究：建立中藥分子結構“印跡模板”的分析方法，采用簡化了的量子化學的分子拓撲學指數理論方法，如Wiener，Hosoya，Randic等分子指數量化研究其與分子結構性質，分析各中藥分子與各經絡臟腑“印跡模板”的匹配程度，根據現有的中藥成分群結構與中藥歸經的關系經多元統計學得出各經絡臟腑的選擇性最強化學結構，初步解決中藥歸經問題；再根據各經絡的分布走向，分析中藥成分群的升降沉浮；再研究味蕾的超分子孔穴分子模板特征并將其與藥物歸經結果聯系，則解決中藥的五味問題；再結合中藥毒性效應，闡明中藥有毒無毒問題；最后將中藥作用規律與生物熱效應關系，解決中藥四性問題。③中藥功效研究：建立中醫證的經絡臟腑“印跡模板”（證素）研究方法，形成超分子病理學與診斷學；可采用印跡聚合物的波譜與顯微方法進行研究，其中焦點在經絡臟腑內部通道結構的測定技術；再研究與之相符合的中藥成分“印跡模板”特征規律。④中藥復方配伍規律研究：根據中醫證經絡臟腑通道“印跡模板”特征，結合單味中藥成分群的“印跡模板”疊加規律，研究中藥復方成分群“印跡模板”最佳組合規律，亦配伍規律。⑤中藥微觀物質基礎及宏觀狀態函數的表征方法研究：采用中藥免疫學建立中藥免疫芯片高通量成分測定方法；結合超分子化學、化學動力學、化學計量學，建立中藥成分群間微觀作用關系研究方法；采用網絡拓撲學建立中藥成分與靶點間的網絡作用關系；采用物理化學、生物化學方法建立中藥藥理宏觀狀態函數的表征方法，從微觀超分子印跡與宏觀數理表征的臟象作用闡明中藥藥理學學科理論與規律。⑥中藥炮制的研究，運用上述中藥與人體的超分子“印跡模板”自主作用原理展開中藥飲片物質基礎及歸屬單元、炮制原理和質量控制體系的研究，最終建立起基于超分子化學的中藥制藥技術體系。

因此，在進行中藥炮制技術研究時，最重要的是要建立中醫藥超分子“印跡模板”研究方法，常用的方法有：量子化學方法、紅外光譜方法、NMR光譜法、色譜法、吸附熱測定法、表觀分子量測定法、電鏡掃描觀察法、化學動力學法、網絡拓撲學法、譜效動力學法。

綜上所述，中藥是基于中醫藥理論指導下所用物質的總稱，中醫藥基礎理論可用超化學進行詮釋，中藥的物質基礎是基于與人體經絡臟腑“印跡模板”相一致的成分群，中藥炮制學就是研究炮制對中藥主客分子化學變化及其與人體經絡臟腑主體間按超分子“印跡模板”自主作用的規律，是研究加工生物界“分子社會”自主作用力的制藥科學。以超分子“印跡模板”自主作用為核心，結合定量譜學、網絡藥理學，可建立中藥飲片品種歸屬確定方法；結合定量火候數學模型建立精確炮制方法，兩者結合將會構筑炮制機制明確、飲片質量穩定可控的中藥炮制學理論。