二甲雙胍聯合胰島素治療2型糖尿病的效果及安全性評價

李倩

[摘要]目的 評價二甲雙胍聯合甘精胰島素治療2型糖尿病的臨床效果及安全性。方法 選取2014年1月～2015年12月于沈陽第四人民醫院內分泌門診就診的符合納入標準的60例患者，采用隨機數字表法分為試驗組和對照組各30例，對照組給予預混胰島素治療，試驗組給予二甲雙胍聯合甘精胰島素治療，觀察兩組患者治療3個月前后的空腹血糖（FBG）、餐后兩小時血糖（2 h BG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）含量、體重指數（BMI）、胰島素用量及發生低血糖事件情況。結果 治療前，兩組各觀察指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，試驗組FBG、2 h BG、HbA1c、BMI水平及胰島素用量分別為（6.41±0.93）mmol/L、（7.43±1.09）mmol/L、（5.72±1.53）%、（24.41±2.07）kg/m2、（9.13±3.27）U/d，對照組分別為（6.53±0.85）mmol/L、（8.75±1.41）mmol/L、（6.53±1.51）%、（26.31±2.11）kg/m2、（15.57±4.21）U/d，治療后組間FBG、2 h BG、HbA1c、BMI水平及胰島素用量比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 相比應用預混胰島素，二甲雙胍聯合基礎胰島素治療2型糖尿病效果更佳更安全，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞]二甲雙胍；胰島素；2型糖尿病

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）03（b）-0144-03

[Abstract]Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of combination of Metformin and Insulin Glargine in the treatment of Type 2 diabetes mellitus.Methods Altogether 60 patients with type 2 diabetes mellitus who were treated in Department of Endocrinology of the Fourth People′s Hospital of Shenyang City from January 2014 to December 2015 and were in line with inclusion criteria were divided into experiment group and control group by random number table method，with 30 cases in each group.Control group was given Premixed Insulin treatment，while experiment group was treated with the combination of Metformin and Insulin Glargine.The fasting blood glucose （FBG），2-hour postprandial blood glucose （2 h BG），glycosylated hemoglobin （HbA1c），body mass index （BMI），insulin dosage and incidence of hypoglycemia events between two groups were observed before and after treatment for 3 months.Results All observation indicators before treatment between two groups showed no significant difference （P>0.05）；FBG，2 h BG，HbA1c，BMI level and insulin dosage after treatment for 3 months in the experiment group was （6.41±0.93） mmol/L，（7.43±1.09） mmol/L，（5.72±1.53）%，（24.41±2.07） kg/m2 and （9.13±3.27） U/d respectively，in contrast with in the control group of （6.53±0.85） mmol/L，（8.75±1.41） mmol/L，（6.53±1.51）%，（26.31±2.11） kg/m2 and （15.57±4.21） U/d，with statistically significant difference between two groups （P<0.05）.Conclusion Compared with the application of Premixed Insulin，the combination of application of Metformin and Insulin Glargine in the treatment of type 2 diabetes mellitus is more effective and safe，which is worthy of clinical application.

[Key words]Metformin；Insulin；Type 2 diabetes mellitus

糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其發病機制與胰島素分泌和（或）作用缺陷有關[1]。糖尿病發病率逐年升高，目前已成為繼腫瘤、心血管疾病之后發病率居世界第3位的慢性病，我國發病率約為1.0%，且絕大多數為2型糖尿病[2]。近年來，越來越多學者意識到，2型糖尿病患者同時具有胰島素抵抗和胰島素分泌不足，且胰島素抵抗貫穿疾病始終。因此，對于降糖藥物治療不理想的糖尿病患者，在改為胰島素治療時，若能夠聯合可以改善胰島素抵抗的藥物，理論上能夠提高降糖效果、減少胰島素用量，并盡可能保護胰島β細胞功能。本研究即是在前期臨床觀察的基礎上，進一步設計試驗，驗證具有改善胰島素抵抗作用的二甲雙胍聯合甘精胰島素治療2型糖尿病的臨床效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月～2015年12月于我院門診就診，符合1999年WHO糖尿病診斷標準的2型糖尿病患者60例，同時滿足2型糖尿病病程為3～5年、口服降糖藥物血糖控制不佳，且排除嚴重糖尿病并發癥與嚴重腦、心、肝、腎疾病等條件。研究方案經我院醫學倫理委員會審查通過，所有受試人員均自愿簽署知情同意書。采用隨機數字表法分為試驗組和對照組各30例。其中，試驗組與對照組患者在性別、年齡、病程、體重指數（body mass index，BMI）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、餐后2小時血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h BG））等方面比較，差異均無統計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2方法

兩組患者在基本的糖尿病教育、飲食指導、運動指導等基礎上，根據研究的目的，分別給予不同的藥物治療。

1.2.1試驗組 予以二甲雙胍腸溶片500 mg/次（商品名：格華止；規格：每片500 mg；批號：國藥準字H20023370；生產單位：中美上海施貴寶有限公司），三餐前口服，同時予以基礎胰島素治療，即甘精胰島素治療（商品名：來得時；規格：300 U/支；生產單位：賽諾菲-安萬特公司），首劑量0.2 U/kg，睡前皮下注射，過程中可根據FBG、2 h BG水平與低血糖反應進行用量調整，1個月為1個療程，共計3個療程。

1.2.2對照組 予預混胰島素，即門冬胰島素30筆芯（商品名：諾和銳30；規格：300 U/支；批號：國藥準字S20133006；生產單位：諾和諾德公司），每日早餐前30 min、晚餐前30 min皮下注射治療，首劑量0.4 U/kg，亦可根據FBG、2 h BG水平與低血糖反應進行用量調整，療程共計3個月。

1.3觀察指標與療效判定標準

觀察治療前后兩組患者FBG、2 h BG、HbA1c、BMI、胰島素用量等指標情況，并根據以下判定標準進行療效判定[3]：即FBG減少幅度≥30%或FBG<7.0 mmol/L為顯效；FBG減少幅度在10%～<30%或FBG7.0～ <8.5 mmol/L為有效；FBG無明顯變化或減少幅度<10%為無效。

1.4統計學方法

采用SPSS l7.0統計分析軟件對數據統計分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療前后血糖及BMI的比較

治療前兩組FBG、2 h BG、HbA1c、BMI水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），基線水平一致。兩組治療前后治療后，FBG、2 h BG、HbA1c水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）；試驗組治療前后BMI水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，試驗組患者FBG、2 h BG、HbA1c、BMI水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.2兩組胰島素用量的比較

試驗組治療后胰島素用量為（9.13±3.27）U/d，對照組為（15.57±4.21）U/d，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3兩組治療效果的比較

治療后，兩組治療總有效率比較，差異無統計學意義（χ2=4.38，P>0.05）（表3）。

2.4兩組不良反應發生情況

本次試驗過程中，對治療前后患者血、尿、便常規及心電圖、肝腎功進行檢測，未發現與使用兩照用藥相關的上述指標的異常改變；治療期間，試驗組發生低血糖事件共計2例3次，對照組發生低血糖事件共計4例7次。治療后，兩組低血糖發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.728，P=0.335）。

3討論

胰島素抵抗是2型糖尿病發生發展的始動因素且貫穿疾病始終，胰島素抵抗造成的胰島β細胞代償分泌、脂毒性、糖毒性等一系列病理狀態導致糖尿病慢性并發癥的發生和胰島β細胞功能的持續受損[4]，故糖尿病的治療一方面要維持較為理想的血糖水平治其標；另一方面要改善胰島素抵抗，保護甚至恢復胰島β細胞功能治其本。聯合不同藥理機制的降糖藥物則為2型糖尿病的標本兼治提供思路，而二甲雙胍聯合甘精胰島素是較為經典的組合之一。

根據我國國情和糖尿病變遷特征所制定的《中國2型糖尿病防治指南》[5]指出：二甲雙胍經大樣本臨床試驗研究顯示，其治療2型糖尿病具有良好的有效性和安全性，推薦作為一線降糖用藥的首選。二甲雙胍一方面能夠作用于肝細胞膜G蛋白，經過一系列反應促進恢復胰島素對腺苷酸環化酶活性的抑制作用，減少肝糖原異生及肝葡萄糖原的輸出；另一方面，二甲雙胍加快周圍組織內葡萄糖的無氧酵解，促進胰島素與其受體結合，增強胰島素敏感性，進而改善胰島素抵抗[6]。甘精胰島素作為長效胰島素類似物，因其皮下注射后由六聚體逐漸分解為二聚體、單聚體后吸收，從而產生24 h的平穩、無峰值作用，故能較好地模擬基礎胰島素分泌。其不僅能提高血胰島素水平而降糖，還能抑制肝糖原的釋放，進而控制血糖值[7-8]。與甘精胰島素相比，預混胰島素則具有明顯的峰值，且作用時間較短，增加了血糖波動及低血糖風險。

本研究顯示，治療后，兩組FBG、2 h BG、HbA1c、BMI水平及胰島素用量比較，差異有統計學意義（P<0.05）；總體有效率方面比較，差異無統計學意義（P>0.05）。這說明，二甲雙胍聯合甘精胰島素及單用預混胰島素對治療單純服用降糖藥物治療效果不佳的2型糖尿病患者，在改善FBG、、2 h BG、HbA1c含量方面均具有較好的效果，總有效率一致；而在改善患者2 h BG、HbA1c含量方面，二甲雙胍聯合甘精胰島素顯示了較單純應用預混胰島素更好的效果，同時二甲雙胍聯合甘精胰島素能夠改善2型糖尿病患者BMI，減少胰島素用量及降低低血糖發生的概率。這與相關文獻報道的研究結果一致：何詠梅等[9-10]研究顯示，胰島素聯合二甲雙胍，在改善FBG、2 h BG、HbA1c等方面，比磺脲類藥物聯合二甲雙胍治療初發型糖尿病的效果更好；廖振源[11]研究顯示，二甲雙胍聯合西格列汀對降低血糖、調節血脂、控制血壓、減輕胰島素抵抗均有一定作用；既往大量研究顯示，二甲雙胍聯合胰島素治療2型糖尿病有優勢，但在具體療效評價指標選擇上有差異[12-16]。

綜上所述，對于應用降糖藥物血糖控制不佳的患者，相比應用預混胰島素，聯合二甲雙胍及甘精胰島素治療效果更佳更安全，值得臨床推廣應用，而各降糖藥物之間及與胰島素之間的最優聯合及聯合的適應證有待進一步研究。

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（收稿日期：2017-01-03 本文編輯：方菊花）