視神經脊髓炎患者默認網絡及額頂網絡功能連接的研究

韓永良，李詠梅，羅琦，曾春，王靜杰，杜思霖，張小輝，郭油油

視神經脊髓炎患者默認網絡及額頂網絡功能連接的研究

韓永良，李詠梅*，羅琦，曾春，王靜杰，杜思霖，張小輝，郭油油

目的采用獨立成分分析(independent component analysis，ICA)方法分析靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI)數據，觀察視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)患者大腦默認網絡(default mode network，DMN)及額頂網絡(frontoparietal network，FPN)功能連接的異常以及與臨床評分的相關性。材料與方法對我院20例NMO患者(NMO組)及20名健康對照者(正常對照組)行靜息態fMRI掃描，所得數據利用DPARSFA軟件預處理，然后利用GIFT軟件行ICA分析，并用SPM8比較兩組默認網絡及額頂網絡功能連接的差異，同時分析有差異腦區的時間序列信號與臨床擴展殘疾狀態量表評分及病程的相關性。結果與對照組比較，NMO組DMN功能連接增強的腦區包括雙側舌回，延伸到右側頂上小葉及左側輔助運動區；功能連接減弱的腦區包括右側額中回及右側枕中回；NMO組FPN功能連接減弱的腦區為雙側楔葉，無功能連接增強的腦區。右側舌回與病程呈正相關(r=0.682，P＜0.05)。結論NMO患者靜息態DMN、FPN均存在功能連接異常，提示患者的脊髓及視神經病變不僅引起患者相應的臨床癥狀，局部結構損傷所致的功能改變也不僅僅局限于病變對應的區域，腦功能網絡是一個復雜的互相關聯的網絡，存在損傷與代償的復雜過程。

視神經脊髓炎；磁共振成像，功能性；腦網絡；獨立成分分析；功能連接

韓永良, 李詠梅, 羅琦, 等. 視神經脊髓炎患者默認網絡及額頂網絡功能連接的研究. 磁共振成像, 2017, 8(2): 105-109.

視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)也稱Devic病或Devic綜合征，是不同于多發性硬化(multiple sclerosis，MS)的一種中樞神經系統特發性炎性脫髓鞘疾病[1]。NMO患者常以視神經炎急性起病，視力迅速部分或全部喪失，在數月內穩步進展，進行性加重。且與MS相比，NMO患者的視神經病變更容易累及雙側視神經，預后較差。隨著NMO 高度特異性的水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗體的發現，加深了人們對NMO 的認識，并擴展了NMO譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)的定義。過去認為NMO主要病變集中于視神經及脊髓，2015年天津醫科大學總醫院與首都醫科大學宣武醫院完成的一項關于中國NMO患者認知功能障礙的臨床研究[2]表明，患者認知功能障礙包括信息處理速度下降、執行功能障礙和記憶力減退等。隨后，該研究團隊進一步探討了NMO患者認知功能障礙與結構性MRI的關系[3]，發現NMO認知功能障礙患者白質纖維束完整性受到損害并出現深部灰質萎縮，而無認知功能障礙患者僅有白質纖維束完整性損害。

另外，應用彌散張量成像的研究也顯示NMO患者部分表現正常的腦白質區域存在擴散異常[4]，這些研究均表明NMO患者存在隱匿性腦結構損傷，但目前對于NMO患者腦功能改變的研究較少。本研究采用獨立成分分析 (independent component analysis，ICA)方法分析功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)數據 ， 觀察NMO患者默 認 網絡(default mode network，DMN)及額頂網絡(frontoparietal network，FPN)功能連接的變化，并評價其與擴展殘疾狀態評分(expanded disability status scale，EDSS)及病程間的相關性，旨在探討其導致一系列臨床癥狀原因的腦功能及網絡的變化，提供神經生理學改變的影像依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料

NMO組：收集2014年6月至2016年6月于我院神經內科就診的NMO患者20例，其中男2例，女18例，年齡20～78歲，平均(40.3±14.84)歲，病程3～316個月，平均(84.35±85.1)個月，EDSS評分為1.5～7.5分，平均(2.98±1.57)分。納入標準[5]：(1)必要條件：視神經炎和急性脊髓炎；(2)支持條件(至少滿足下述條件中的兩項)：腦部MRI表現不符合多發性硬化的診斷標準；脊髓MRI顯示長T2信號病灶連續達到3個或3個以上椎體節段；血清NMO-IgG陽性。排除標準：(1)顱內有明確梗死灶、腫瘤等病變；(2)有高血壓、糖尿病等心、腦血管病危險因素。

正常對照組：同期招募年齡、性別相匹配的健康志愿者20名，男3名，女17名，年齡21～67歲，平均(37.4±13.88)歲；均無精神疾病史且神經系統查體正常，無嚴重心、肝、腎臟疾患。所有受試者均無MR檢查禁忌證，均為右利手。

檢查前詳細告知所有受試者研究目的及方法，所有受試者和(或)家屬簽署知情同意書。本研究獲得我院生物醫學倫理委員會批準 。

1.2 儀器與方法

采用GE Signa HDxt 3.0 T超導磁共振掃描儀，8通道頭線圈及脊柱線圈分別采集頭顱及脊髓數據。受試者保持閉目平臥，用海綿墊固定頭部，囑其放松，避免睡著。頭顱MRI：采用常規軸位T1WI (TR 250 ms，TE 2.86 ms)、T2WI (TR 3600 ms，TE 120 ms)、T2WI-FLAIR (TR 8000 ms，TE 120 ms)，層厚5.0 mm，層數20層；靜息態血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)序列采用GRE-EPI序列軸位掃描(TR 2000 ms，TE 30 ms，翻轉角90°，FOV 200 mm×200 mm，矩陣64×64，層厚3 mm，層距1 mm，共33層，240個時間點數據)；掃描范圍均自顱頂至枕骨大孔。脊髓MRI：采用矢狀位T1WI (TR 500 ms，TE 12 ms)及T2WI (TR 2200 ms，TE 110 ms)、軸位T2WI (TR 2200 ms，TE 110 ms)序列。常規T2WIFLAIR由2名有經驗的放射科醫師確認排除腦部其他病變。

1.3 數據處理

1.3.1 數據預處理

采用rs-fMRI數據處理助手(DPARSFA，V2.3，http://www.restfmri.net)基于Matlab 7.11(R2010b)平臺進行圖像預處理，包括去除前10個時間點數據、時間及頭動校正、空間標準化，根據記錄的頭動參數進行排除(前期已將收集的病例中頭動[平動＞3 mm和(或)轉動＞3°]的患者排除)；8 mm高斯平滑核濾波(0.01～0.08 Hz)去線性漂移[6-7]。

1.3.2 ICA分析

將預處理后的數據輸入GIFT v2.0a (http://icatb. sourdeforge.net/)軟件，選取Fast ICA算法，分別獲得30個獨立成分的空間分布圖，將噪聲成分剔除，參考既往研究[8-11]，分別記錄DMN、FPN的全腦分布圖。

1.4 統計學分析

采用SPM8軟件對兩組各網絡行單樣本t檢驗(體素＞40，P＜0.05)，組間行雙樣本t檢驗，分析組間各網絡連接的差異腦區(AlphaSim校正，P＜0.05，體素＞15)。采用REST_V1.9軟件(http://www.restfmri.net)提取兩組有差異的腦區功能連接(functional connectivity，FC)分數，采用SPSS 20.0軟件對有差異腦區的FC分數與EDSS評分及病程行Pearson相關分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 NMO組DMN功能連接有明顯差異的腦區Tab.1 Areas showing significantly changed functional connectivity in patients with NMO in DMN

表2 NMO組FPN功能連接有明顯差異的腦區Tab.2 Areas showing significantly changed functional connectivity in patients with NMO in FPN

2 結果

對照組和NMO組均分離出DMN和FPN，均包括后扣帶回/楔前葉(posterior cingulate cortex/ precuneus，PCC/Pcu)、內側前額葉/前扣帶回(medial prefrontal and anterior cingulate cortices，MPFC/ACC)和背外側前額葉(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)、后頂葉皮層(posterior parietal cortex，PPC)等腦區。

與對照組比較，NMO組DMN功能連接減弱的腦區包括右側額中回及右側枕中回，功能連接增強的腦區包括雙側舌回，延伸到右側頂上小葉及左側輔助運動區；NMO組FPN功能連接減弱的腦區為雙側楔葉，未發現功能連接增強的腦區(表1、2和圖1)。

提取兩組DMN及FPN有差異腦區的FC分數，分別與EDSS評分及病程進行相關性分析，發現右側舌回FC分數與病程呈正相關(r=0.682，P=0.001)(圖2)。

3 討論

NMO是一種體液免疫[12]介導的、以侵犯視神經和脊髓為主的特發性神經免疫性疾病，既往曾認為該病是MS的一種亞型，隨著對視神經脊髓炎組織病理學和免疫學研究的深入，以及對此類疾病性質的認識，目前將復發性視神經炎和復發性縱向延伸橫貫性脊髓炎與視神經脊髓炎統稱為視神經脊髓炎譜系疾病[13]。NMO多侵犯中年女性，平均發病年齡為35～45歲，主要臨床表現為不同程度的視覺障礙、視神經萎縮以及病灶平面以下的運動、感覺和自主神經功能紊亂等癥狀。NMO主要選擇性累及視神經和脊髓，可能與視神經、脊髓和腦干共同起源于原始腦有關[14]，其病理學改變主要表現為病灶內星形膠質細胞AQP4水平降低、細胞數減少、補體沉積及炎性細胞浸潤[15]。部分NMO患者腦部存在病灶，但是在常規MRI上的表現缺乏特異性，并且既往研究表明NMO患者存在隱匿性腦結構損傷[3-4]，但對于NMO患者是否存在腦功能的改變報道較少。

圖1 兩組功能連接差異腦區(AlphaSim校正，P＜0.05，體素＞15)。A：NMO組DMN功能連接高于對照組的腦區皮層分布，包括雙側舌回，延伸到右側頂上小葉及左側輔助運動區；B：功能連接低于對照組的腦區皮層分布圖，主要包括右側額中回及右側枕中回；C：NMO組FPN功能連接低于對照組的腦區皮層分布圖，主要為雙側楔葉，無功能連接增強的腦區 圖2 兩組差異腦區FC分數與病程的相關性，右側舌回與病程呈正相關(r=0.682，P=0.001)Fig. 1 The FC score difference between the NMO group and the control group (AlphaSim-corrected, P＜0.05, the cluster size was greater than 15 voxels). A: The FC score of DMN in NMO group significantly increased in bilateral lingual gyrus, extended to right superior parietal lobule and left supplementary motor area; B: Decreased in the right middle frontal cortex and right middle occipital cortex; C: The FC score of FPN decreased in bilateral cuneus cortex. the color bar represents the t values. Fig. 2 The correlations between the duration and FC score in right lingual gyrus in NMO patients (r=0.682, P=0.001).

ICA方法是一種純數據驅動的信號處理方法，其優點是無需先驗假設，可探測出其他基于先驗假設的方法無法檢測分離的腦激活成分[16]，而靜息態fMRI優點是無需設計實驗任務，更重視神經網絡的并行性及不同腦區間的相互聯系，可以更全面反映大腦功能改變。本研究利用超高場(3.0 T)MRI成像采集NMO患者及對照組的靜息態fMRI數據，通過ICA方法分析NMO患者腦功能網絡的改變。

DMN包括PCC/Pcu、MPFC/ACC等腦區，在大腦處于靜息狀態時存在持續性活動，與人腦對內外環境監測、意識維持及情感認知等功能密切相關[17]。本研究發現NMO組右側額中回、右側枕中回功能連接下降，額中回功能連接下降可能與患者認知功能障礙有關，而枕中回屬于視覺區，該區功能異常與患者的臨床癥狀有較好的對應性，與Liu等[18]的研究結果一致。

舌回主要參與視覺記憶的加工，雙側舌回功能連接增強可能與患者視力受損引起的功能重構有關[19]，而右側舌回功能連接分數與病程呈正相關，表明NMO患者右側舌回神經活動對視力損傷的代償，隨著病程的增加，代償活動逐漸增加。該結果也表明了舌回在視覺加工中的重要性。右側頂上小葉、左側輔助運動區功能連接增強，提示NMO脊髓病變可能引起繼發性感覺運動功能皮層功能損傷。對NMO患者進行的任務相關腦功能研究也證實NMO患者感覺運動相關腦區功能異常[20]。

FPN也稱為執行控制網絡(executive control network，ECN)，分為左側額頂網絡與右側額頂網絡，主要腦區包括DLPFC、PPC等，其功能涉及廣泛，包括語言及工作記憶、抽象推理，以及活動抑制、軀體感知覺及痛覺的處理[21-22]。本研究中，NMO組雙側楔葉功能連接減弱，Tomasi等[23]研究表明，楔葉是全腦網絡的重要樞紐之一，功能連接的減弱表明這一腦區神經環路可能受損，可進一步解釋NMO患者認知及情緒調節障礙等一系列臨床癥狀。

本研究主要存在以下不足：只選擇DMN及FPN作為研究對象，未分析其他靜息網絡的改變；研究主體僅限于EDSS分值較低的NMO患者，未對所有患者進行認知量表等評分，未能評價差異腦區FC分數與認知功能的關系；樣本量偏少。今后擬進一步擴大樣本量，采用腦結構與功能相結合、圖論分析等更全面的神經影像學方法，獲得特異且更加可靠的影像學標志。

總之，本研究采用ICA的方法顯示NMO患者默認網絡及額頂網絡內多個腦區功能連接異常，提示NMO患者的脊髓及視神經病變不僅引起患者相應的臨床癥狀，同時也證明了NMO患者大腦的隱匿性損害，局部結構損傷所致的功能改變不僅僅局限于病變對應的區域。患者多個腦區功能改變可能由繼發于脊髓病變的逆行性感覺運動皮層病變有關，表明腦功能網絡是一個復雜的互相關聯的網絡，存在損傷與代償的復雜過程。

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Study of functional connectivity of default mode network and frontoparietal network in neuromyelitis optica

HAN Yong-liang, LI Yong-mei*, LUO Qi, ZENG Chun, WANG Jing-jie, DU Si-lin, ZHANG Xiao-hui, GUO You-you
Department of Radiology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
*

Li YM, E-mail: lymzhang70@aliyun.com
Received 11 Nov 2016, Accepted 19 Dec 2016
ACKNOWLEDGMENTSThis work was part of National Nature Science Foundation of China (No. 81171309); National Key Clinical Specialist Program (No. [2013]544); Key Medical Scientific Research Projects of Chongqing Municipal Commission of Health and Family Planning (No. 2016ZDXM002); Key Project of Chongqing Municipal Commission of Health and Family Planning (No. 2012-1-017).

Objective:To evaluate the difference of brain default mode network (DMN) and frontoparietal network (FPN) connectivity of neuromyelitis optica (NMO) by using independent component analysis (ICA), and the correlation with clincal score.Materials and Methods:Twenty NMO patients (NMO group) and twenty healthy controls (control group) underwent rest-state fMRI. The fMRI data were analyzed by using GIFT software, and the differences of functional connectivity (FC) between the two groups were compared with SPM8. The correlation between altered parameters of FC and expanded disability status scale (EDSS) scores, disease duration were further explored using the Pearson correlation coefficients.Results:Compared with the control group, the FC score of DMN in NMO group significantly decreased in the right middle frontal cortex and right middle occipital cortex, while increased in bilateral lingual gyrus, extended to right superior parietal lobule and left supplementary motor area; the FC score of FPN decreased in bilateral cuneus cortex, while no FC score increased area. In addition, the FC score changes of right lingual gyrus correlated with disease duration.Conclusion:The FC abnormalities in DMN and FPN in NMO patients may beprovide an evidence that the spinal cord and optic neuritis caused not only corresponding clincal symptoms but also brain hidden and widespread damage. Altered functional changes in multiple brain regions may be caused by the secondary spinal cord lesions of retrograde sensorimotor cortex lesions, demonstrate that the brain functional network is a complex interconnected network with both the process of damage and compensation.

Neuromyelitis optica; Magnetic resonance imaging, functional; Brain network; Independent component analysis; Functional connectivity

國家自然科學基金(編號：81171309)；國家臨床重點專科建設項目(編號：[2013]544)；重慶市衛生計生委醫學科研重點項目(編號：2016ZDXM002)；重慶市衛生計生委重點項目(編號：2012-1-017)

重慶醫科大學附屬第一醫院放射科，重慶 400016

李詠梅，E-mail：lymzhang70@aliyun. com

2016-11-11

R445.2；R744.3

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.02.006

接受日期：2016-12-19