計(jì)算驅(qū)動的合成化學(xué)：無金屬合成4 4
--取代吡啶的新方法

方維海

計(jì)算驅(qū)動的合成化學(xué)：無金屬合成4 4
--取代吡啶的新方法

方維海

(北京師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院，理論及計(jì)算光化學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100875)

化學(xué)反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)大多依賴于化學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)和反復(fù)的實(shí)驗(yàn)嘗試1。毫無疑問，這個(gè)發(fā)現(xiàn)過程需要大量的投入。在實(shí)驗(yàn)探索的基礎(chǔ)上，化學(xué)家常常借助量子化學(xué)計(jì)算，得到反應(yīng)的最優(yōu)途徑和反應(yīng)活化能，獲得化學(xué)反應(yīng)的微觀機(jī)理。在這種“先實(shí)驗(yàn)、后計(jì)算”的研究模式中，已經(jīng)體現(xiàn)了理論計(jì)算的重要性。但“先計(jì)算、后實(shí)驗(yàn)”才是理論化學(xué)家追求的、實(shí)驗(yàn)化學(xué)家期盼的研究模式。近年來，南京大學(xué)黎書華教授課題組，在這方面做了有意義的嘗試，實(shí)現(xiàn)了計(jì)算驅(qū)動的化學(xué)合成，取得了令人興奮的進(jìn)展。

吡啶官能團(tuán)是一類重要雜環(huán)結(jié)構(gòu)，廣泛存在于藥物分子、功能材料中2,3。合成取代吡啶衍生物的傳統(tǒng)方法大多需要過渡金屬催化劑或金屬有機(jī)試劑的參與4-6。因此，如何通過簡單有效的方法、實(shí)現(xiàn)吡啶類化合物的合成或官能團(tuán)化是一個(gè)值得探索的前沿課題。

南京大學(xué)黎書華教授等通過精確的電子結(jié)構(gòu)計(jì)算，首先從理論上預(yù)測了氰基取代的吡啶可通過“雙路易斯堿協(xié)同均裂硼-硼鍵”的活化模式產(chǎn)生吡啶-硼基自由基。然后，與同事朱成建課題組合作，通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了理論預(yù)測的機(jī)理并開展偶氮、醌、亞砜等不飽和化合物還原反應(yīng)研究7。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，吡啶-硼自由基具有雙功能特性：既可作為硼自由基參與還原反應(yīng)，也有碳自由基的活性。受此啟發(fā)，黎書華教授等提出：以吡啶-硼自由基作為雙功能“試劑”，通過自由基加成/碳-碳偶聯(lián)的策略合成4-取代吡啶(見圖1)8。隨后與同事程旭課題組合作通過高分辨質(zhì)譜、分子內(nèi)親核加成反應(yīng)及自由基鐘等實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這種新的反應(yīng)機(jī)制。實(shí)驗(yàn)研究表明，以吡啶-硼自由基作為吡啶前體，以廉價(jià)易得的羰基衍生物(例如各種各樣的醛、酮或芳香亞胺等)為官能團(tuán)化試劑，可以很方便地實(shí)現(xiàn)一系列4-取代吡啶衍生物的合成。該方法無需過渡金屬催化劑或金屬有機(jī)試劑的參與，具有廣泛的底物適用性及優(yōu)良的官能團(tuán)耐受性，相關(guān)成果發(fā)表在Journal of the American Chemical Society雜志上8。

圖1 通過自由基加成/碳-碳偶聯(lián)的策略合成4-取代吡啶

圖2 醋酸氫化可的松的結(jié)構(gòu)修飾

該合成方法也成功地應(yīng)用于醋酸氫化可的松這種含有多種活性官能團(tuán)的藥物分子的結(jié)構(gòu)修飾(見圖2)，進(jìn)一步證明自由基加成/碳-碳偶聯(lián)合成碳－碳鍵的新策略具有普適性，為在具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的生物活性分子中引入雜環(huán)提供了一種新方法，拓展了硼自由基在合成化學(xué)中的應(yīng)用。

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Computation-Driven Synthetic Chemistry: A Metal-Free Approach for Synthesis of 4-Substituted Pyridines

FANG Wei-Hai
(Key Laboratory of Theoretical and Computational Photochemistry,Ministry of Education,College of Chemistry, Beijing Normal University,Beijing 100875,P.R.China)

10.3866/PKU.WHXB201703031