抗菌藥物在肝硬化患者中的應用

韓 丹， 祁興順， 郭曉鐘1，

(1 遼寧中醫藥大學研究生院， 沈陽 110032; 2 中國人民解放軍沈陽軍區總院 消化內科， 沈陽 110840)

抗菌藥物在肝硬化患者中的應用

韓 丹1,2， 祁興順2， 郭曉鐘1，2

(1 遼寧中醫藥大學研究生院， 沈陽 110032; 2 中國人民解放軍沈陽軍區總院 消化內科， 沈陽 110840)

肝硬化患者常伴有細菌感染, 最常見的細菌感染類型為自發性細菌性腹膜炎。臨床上，抗菌藥物廣泛用于自發性細菌性腹膜炎的防治。此外，抗菌藥物也可降低肝硬化上消化道出血患者的再出血率及病死率。然而，為避免細菌耐藥，合理應用抗菌藥物是必要的。綜述了抗菌藥物在肝硬化患者中的主要適應證和耐藥情況。

肝硬化； 抗菌藥； 綜述

細菌感染是肝硬化的常見并發癥，也是最主要的死亡原因之一。伴有細菌感染的肝硬化患者病死率是無細菌感染患者的4倍[1]。肝硬化患者中，常見的細菌感染包括自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)、尿路感染、肺炎、菌血癥、軟組織感染和細菌性心內膜炎等。不同的致病菌可引起同一種細菌感染；相反，不同類型細菌感染也可由同一種致病菌所引起(圖1)。肝硬化并發感染的主要機制包括：(1)全身免疫力下降：單核吞噬系統功能減退，白蛋白降低，脾功能亢進導致白細胞減少；(2)肝臟免疫功能下降：Kupffer細胞減少、功能減退，腸道細菌或毒素在門靜脈高壓情況下不能完全經肝臟解毒而直接進入體循環；(3)胃腸道屏障功能和抗感染能力減退：門靜脈高壓胃腸病變，天然免疫屏障降低，食管胃底靜脈曲張破裂出血加重胃腸道缺血，腸道菌群失調，腸內細菌易位至腹腔；(4)有創操作：腹腔穿刺術、經頸靜脈肝內門體分流術、肝癌介入治療和肝移植等；(5)院內感染：需長期或反復住院，暴露于細菌環境的時間長、次數多[2-4]。一旦肝硬化患者合并感染，抗菌藥物必不可少。本文旨在綜述抗菌藥物在肝硬化患者中的主要適應證以及耐藥情況。

圖1 常見的細菌感染以及相關細菌

1 抗菌藥物在肝硬化患者中的主要適應證

1.1 SBP的治療 肝硬化合并SBP的病原菌多來自腸道，多為革蘭陰性桿菌，其次為革蘭陽性球菌(表1)[5]。抗菌藥物是SBP的主要治療措施。最初的抗菌治療應遵循五大原則：早期、足量、聯合、廣譜、避免肝腎毒性[6]。國內專家[7]認為，經驗性治療不建議應用喹諾酮類藥物，宜選用具有抗超廣譜β-內酰胺類活性的抗菌藥物。然而，Ahgeli等[8]發現，環丙沙星替代療法與靜脈注射頭孢他啶相比，療效相當且減少了肝硬化合并SBP患者的醫療費用。也有國內專家[9]認為，碳青酶烯類抗菌藥物為首選的降階梯療法，僅適用于嚴重感染如感染性休克。最近，兩項隨機對照試驗比較了碳青酶烯類抗菌藥物與第三代頭孢菌素的療效。一項隨機對照試驗[10]對比了美羅培南(1 g/8 h，靜滴，療程7 d)聯合達托霉素(6 mg·kg-1·d-1，靜滴，療程7 d)與頭孢他啶(2 g/8 h，靜滴，療程7 d)治療SBP的療效，結果顯示美羅培南聯合達托霉素在治療SBP方面比頭孢他啶更有效(86.7% vs 25%，P<0.001)。另一項隨機開放試驗[11]比較了亞胺培南(1 g，靜滴，2次/d，療程5 d)與頭孢吡肟(2 g，靜滴，2次/d，療程5 d)治療SBP的療效，結果顯示亞胺培南與頭孢吡肟在治療SBP方面無顯著性差異(51.7% vs 58.6%，P=0.4)。目前，碳青酶烯類抗菌藥物的使用仍存爭議。總的來說，一旦臨床診斷為SBP，可先經驗性予以第三代頭孢菌素或喹諾酮類藥物治療，同時進行腹水的細菌培養，根據細菌培養結果，及時更換更敏感的抗菌藥物；必要時，直接應用碳青霉烯類藥物。

表1 SBP患者腹水中分離出的微生物

1.2 SBP的一級預防 SBP的一級預防指的是針對尚未發生SBP的患者應用抗菌藥物以預防SBP的首次發生。薈萃分析[12-13]已證實，預防性抗菌藥物不僅可降低SBP的發病率，而且可減少所有感染的風險、提高患者短期生存率。目前預防SBP的抗菌藥物包括第二代喹諾酮類藥物(諾氟沙星)、第三代喹諾酮類藥物(環丙沙星)和非氨基糖苷類腸道抗菌藥物(利福昔明)。2007年，Fernndez等[14]隨機比較了諾氟沙星(400 mg/d，口服)與安慰劑用于SBP一級預防的療效。結果顯示，諾氟沙星組較安慰劑組顯著降低1年內SBP的發病率(7% vs 61%，P<0.001)，提高3個月和1年生存率(94% vs 62%，P=0.003；60% vs 48%，P=0.05)。2008年，Terg等[15]也隨機比較了環丙沙星(500 mg/d，口服)與安慰劑用于SBP一級預防的療效，結果顯示，環丙沙星組的SBP發病率較安慰劑組更低，但無顯著性差異；環丙沙星組的1年生存率較安慰劑組更高(86% vs 66%，P<0.04)。2012年，Hanouneh等[16]的回顧性研究發現，利福昔明(400 mg，口服，3次/d)可預防肝硬化腹水患者發生SBP。尚需前瞻性隨機對照試驗進一步證實。一項前瞻性隨機對照試驗[17]顯示，諾氟沙星聯合利福昔明(400 mg/d，口服，1個月；1100 mg/d，口服，1個月，交替服用共6個月)用于SBP的一級預防在療效和安全性上均優于單用諾氟沙星(400 mg/d，口服，6個月)。總體上，SBP的一級預防策略已從單一抗菌藥物升級至聯合用藥，以進一步提高療效和安全性。

1.3 SBP的二級預防 SBP的二級預防指的是針對既往發生過SBP的患者應用藥物預防SBP的復發。1990年，Ginés等[18]完成的一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究比較了諾氟沙星(400 mg/d，口服)與安慰劑預防SBP的療效。隨訪1年后，諾氟沙星組SBP的復發率及病死率較安慰劑組更低(12.5% vs 35%，P<0.05；17.5% vs 25%，P>0.05)。Bauer等[19]發現，諾氟沙星組(400 mg/d，口服)SBP的1年復發率及病死率比蘆氟沙星組(400 mg/周，口服)更低(15% vs 30.7%，P>0.05；7.5% vs 12.8%，P>0.05)，但均無顯著性差異。最近，Elfert等[20]發現，利福昔明組(1200 mg/d，口服，療程為6個月)較諾氟沙星組(400 mg/d，口服，療程為6個月)的SBP復發率(3.88% vs 14.13%，P=0.04)及病死率(13.74% vs 24.43%，P=0.044)更低。因此，既往發生過SBP的患者需繼續應用預防性抗菌藥物，以減少SBP復發率及病死率。

1.4 急性食管胃底靜脈曲張破裂出血的治療 急性食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化的常見并發癥，易合并細菌感染。出血48 h內細菌感染發病率為20%[21]。在代償期肝硬化患者中細菌感染率為16%，在晚期肝硬化患者中細菌感染率高達66%[22]。研究[21]也提示，早期再出血及未能控制的出血均與細菌感染密切相關。諸多研究[23-29]顯示，抗菌藥物明顯降低肝硬化合并上消化道出血患者的細菌感染率和病死率(表2)。Bernard等[30]的薈萃分析顯示，應用抗菌藥物后，細菌感染率降低了32%[95%可信區間(95%CI)：22～42，P<0.001]，菌血癥和(或)SBP發病率降低了19%(95%CI：11～26，P<0.001)，SBP發病率降低了7%(95%CI：2.1～12.6，P=0.006)，生存率提高了9.1%(95%CI：2.9～15.3，P=0.004)。《2015年Baveno Ⅵ共識：門靜脈高壓的風險分層及個體化管理》[31]、《2015年英國肝硬化靜脈曲張出血防治指南》[32]及《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[33]均指出，抗菌藥物是肝硬化合并上消化道出血治療不可或缺的方法；所有懷疑或已明確診斷為靜脈曲張出血的患者，均應常規應用抗菌藥物。總的來說，肝硬化患者合并上消化道出血將增加細菌感染風險，需使用抗菌藥物。

2 抗菌藥物的耐藥情況

肝硬化患者中，抗菌藥物的耐藥率呈逐年增長趨勢[34]。近年來，多藥耐藥(multidrug resistant，MDR)率也大幅增加。Fernández等[35]研究發現，18%的院內細菌感染為MDR；MDR細菌引起的感染可顯著增加感染性休克的發病率(26% vs 10%，P<0.000 1)和病死率(25% vs 12%，P=0.001)。隨著喹諾酮類藥物的廣泛應用，臨床常可見到細菌對其耐藥的現象[36]。近30%被分離出的革蘭陰性菌對喹諾酮類藥物耐藥[33]，嚴重影響了SBP的防治效果。MDR高危患者可考慮碳青霉烯類單藥或協同糖肽類或哌拉西林-他唑巴坦作為初始治療方案[36]。此外，抗菌藥物也具有肝毒性，并對血液系統、心臟、胃腸道和泌尿道以及其他系統均有負面影響[34]。因此，合理選擇抗菌藥物是非常重要的。

3 總結

抗菌藥物適用于肝硬化患者SBP的防治及上消化道出血的治療。規范、合理選用抗菌藥物可有效的避免細菌耐藥及藥物相關不良反應。

表2 預防性抗菌藥物對于肝硬化合并上消化道出血患者細菌感染的影響

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引證本文：HAN D, QI XS, GUO XZ. Application of antibacterial agents in patients with liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 567-571. (in Chinese)

韓丹， 祁興順， 郭曉鐘. 抗菌藥物在肝硬化患者中的應用[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 567-571.

(本文編輯：林 姣)

Application of antibacterial agents in patients with liver cirrhosis

HANDan,QIXingshun,GUOXiaozhong.

(GraduateSchoolofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shenyang110032,China)

Bacterial infection is frequently seen in patients with liver cirrhosis, and the most common type of bacterial infection is spontaneous bacterial peritonitis (SBP). In clinical practice, antibacterial agents are widely used in the treatment of SBP. In addition, antibacterial agents can reduce rebleeding and mortality rates in patients with upper gastrointestinal bleeding. However, in order to avoid bacterial resistance, the appropriate use of antibacterial agents is very important. This article reviews the indications and resistance of antibacterial agents in patients with liver cirrhosis.

liver cirrhosis； anti-bacterial agents； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.038

2016-10-20；

2016-12-05。

韓丹(1991-)，女，主要從事消化系統疾病的診治研究。

祁興順，電子信箱:xingshunqi@126.com；郭曉鐘，電子信箱:guoxiaozhong1962@126.com。

R575.2

A

1001-5256(2017)03-0567-05