《2016年美國肝病學會肝硬化門靜脈高壓出血的風險分層、診斷和管理實踐指導(dǎo)》摘譯

韓 丹， 祁興順， 于 洋譯， 朱 強， 郭曉鐘審校

(1 遼寧中醫(yī)藥大學研究生院， 沈陽 110032; 2 沈陽軍區(qū)總院 消化內(nèi)科 肝硬化研究組， 沈陽 110840;3 山東省立醫(yī)院 消化科， 濟南 250021)

《2016年美國肝病學會肝硬化門靜脈高壓出血的風險分層、診斷和管理實踐指導(dǎo)》摘譯

韓 丹1,2， 祁興順2， 于 洋1譯， 朱 強3， 郭曉鐘1,2審校

(1 遼寧中醫(yī)藥大學研究生院， 沈陽 110032; 2 沈陽軍區(qū)總院 消化內(nèi)科 肝硬化研究組， 沈陽 110840;3 山東省立醫(yī)院 消化科， 濟南 250021)

肝硬化； 高血壓, 門靜脈； 美國

1 實踐指導(dǎo)的主旨及范疇

基于現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，本文針對肝硬化門靜脈高壓患者的風險分層、診斷和管理方面提供實踐指導(dǎo)性意見。該指導(dǎo)性文件與臨床實踐指南并不相同。指導(dǎo)性文件是由本學科專家制訂的；這些指導(dǎo)性說明，而非推薦意見，旨在幫助臨床醫(yī)生理解和運用最新證據(jù)。

2 風險分層

肝硬化門靜脈高壓分期如圖1，各分期的治療目標如表1。肝硬化主要分為代償期和失代償期。失代償期易并發(fā)腹水、靜脈曲張出血或肝性腦病。代償期肝硬化處于長期無癥狀階段。代償期分為輕度門靜脈高壓和臨床顯著性門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension，CSPH)。兩者的預(yù)后和主要病理生理機制均不同。CSPH患者，特別是伴有食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices,GEV)的患者，更易發(fā)生臨床失代償事件。失代償期進展迅速，易進一步發(fā)展至晚期失代償，并發(fā)腎衰竭(如肝腎綜合征)和肝衰竭(黃疸)，繼而增加病死率。

圖1 肝硬化分期和亞階段

指導(dǎo)性聲明：

(1)根據(jù)是否存在顯著的臨床并發(fā)癥(腹水、靜脈曲張出血、肝性腦病)，肝硬化分為代償期和失代償期，并根據(jù)不同分期進行描述、分析和管理。

(2)代償期肝硬化患者分為輕度門靜脈高壓和CSPH，后者可預(yù)測更晚期肝硬化的發(fā)生風險。

(3)CSPH可分為伴有或不伴有GEV兩個亞階段。

(4)由于不同分期患者的預(yù)后、發(fā)病機制及治療目的不同，因此門靜脈高壓的治療也需根據(jù)肝硬化分期和亞階段加以區(qū)分。

3 治療的病理生理學基礎(chǔ)(圖2)

肝硬化患者肝臟結(jié)構(gòu)(如纖維組織、再生結(jié)節(jié))及血管功能性改變，導(dǎo)致肝內(nèi)門靜脈血流阻力增加，進一步增高門靜脈壓力。門體側(cè)支循環(huán)形成是門靜脈高壓最早出現(xiàn)的結(jié)局之一。側(cè)支循環(huán)建立的同時或之前，內(nèi)臟血管舒張，導(dǎo)致匯入腸道和門靜脈系統(tǒng)的血流量增加。血管舒張可導(dǎo)致神經(jīng)體液和血管收縮系統(tǒng)激活、水鈉潴留、血容量和心輸出量增加，即高動力循環(huán)狀態(tài)，也可導(dǎo)致門靜脈血流和門靜脈壓力進一步增加。另外，血管收縮系統(tǒng)激活也可進一步促進肝內(nèi)血管收縮。病因治療可緩解肝臟纖維化及炎癥，繼而降低肝內(nèi)阻力。血管擴張劑(如卡維地洛的α-腎上腺素阻斷作用)旨在改善血管功能性改變。他汀類藥物也存在類似作用機制。非選擇性β受體阻滯劑(nonselective beta-blocker,NSBB)的β2-腎上腺素阻斷作用、生長抑素和血管加壓素均可引起內(nèi)臟血管收縮，繼而減少門靜脈血流。NSBB的β1-腎上腺素能阻斷作用也可降低心輸出量。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)通過在門靜脈與肝靜脈之間置入金屬覆膜支架，以降低門靜脈壓力。內(nèi)鏡下注射氰基丙烯酸酯黏合劑或逆行性經(jīng)靜脈球囊栓塞(balloon occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO)消除靜脈曲張。

表1 肝硬化門靜脈高壓的分期、臨床表現(xiàn)和治療目標

注：HVPG =肝靜脈壓力梯度；1)本表排除無靜脈曲張出血(過去或現(xiàn)在)的失代償期肝硬化(腹水、肝性腦病)患者；2)其他并發(fā)癥包括腹水、肝性腦病

圖2 門靜脈高壓的發(fā)病機制以及當前推薦用于降低門靜脈壓力或閉塞靜脈曲張的治療方法的作用部位

4 診斷和監(jiān)測(表2)

門靜脈高壓被定義為HVPG(門靜脈和肝靜脈之間的壓差)>5 mm Hg。測量門靜脈壓力的最佳方法是經(jīng)頸靜脈插管測定肝靜脈楔入壓與游離壓，兩者之差即為HVPG。正常HVPG為3～5 mm Hg。

肝靜脈楔入壓指的是肝竇壓力，不適用于肝前性或竇前性門靜脈高壓患者。若HVPG>5 mm Hg，則被定義為代償期進展性慢性肝病或繼發(fā)于肝竇壓力增高的代償期肝硬化(表2)。如上所述，門靜脈高壓進一步分為輕度門靜脈高壓(HVPG=5～10 mm Hg)和CSPH(HVPG≥10 mm Hg)。若HVPG≥10 mm Hg，則更易發(fā)生門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥(靜脈曲張、臨床失代償事件)。

表2 不同類型門靜脈高壓的肝靜脈壓力測量

注：WHVP, 肝靜脈楔入壓；FHVP，肝靜脈游離壓；NASH，非酒精性脂肪性肝炎；1)根據(jù)血流阻力增加部位，對門靜脈高壓進行分類；2)HVPG=WHVP-FHVP；3)當竇前性門靜脈高壓處于晚期時，WHVP和HVPG均增加

4.1 無創(chuàng)檢測用于診斷CSPH

指導(dǎo)性聲明:

(1)HVPG檢測是評估CSPH的金標準，CSPH被定義為HVPG≥10 mm Hg。

(2)無創(chuàng)檢測，如單獨肝硬度>20～25 kPa或聯(lián)合血小板計數(shù)及脾臟大小，可鑒定CSPH。

(3)若內(nèi)鏡提示GEV，則存在CSPH。

4.2 無創(chuàng)檢測用于診斷GEV

指導(dǎo)性聲明:

(1)肝硬度<20 kPa且血小板計數(shù)>150 000/mm3的患者具有高危靜脈曲張的可能性非常低(<5%)，無需食管-胃-十二指腸鏡(esophage-gastro-duodenoscopy,EGD)檢查。

(2)未滿足上述標準的肝硬化患者應(yīng)行內(nèi)鏡檢查以明確GEV。

4.3 監(jiān)測CSPH、靜脈曲張、高危靜脈曲張的發(fā)生 無CSPH的患者可通過肝硬度和血小板計數(shù)監(jiān)測肝硬化失代償事件。隨訪期間，新發(fā)的門體側(cè)支循環(huán)與靜脈曲張形成和增長相關(guān)，如進行性脾臟增大。因此，當進行肝細胞癌篩查時，也應(yīng)鑒定門靜脈高壓進行性惡化的影像學證據(jù)。

考慮到當前治療手段可有效消除肝病病因，專家建議，首次內(nèi)鏡篩查提示無靜脈曲張的患者，如果肝損傷持續(xù)存在(如酒精性肝病患者主動飲酒、HCV感染者缺乏持續(xù)病毒學應(yīng)答)和(或)伴隨疾病輔因存在(如肥胖、酗酒)，則應(yīng)每隔2年進行內(nèi)鏡篩查。若無肝損傷存在，則每隔3年復(fù)查1次。若多次內(nèi)鏡篩查提示無靜脈曲張，理論上可停止內(nèi)鏡篩查，但尚無數(shù)據(jù)支持。

若內(nèi)鏡篩查提示輕度靜脈曲張但無需一級預(yù)防措施，建議重復(fù)內(nèi)鏡篩查。有學者已提出，若肝損傷持續(xù)存在(如酒精性肝病患者主動飲酒、HCV感染者缺乏持續(xù)病毒學應(yīng)答)和(或)伴隨疾病輔因存在(如肥胖)，則應(yīng)每年復(fù)查1次。若無肝損傷存在，則每隔2年復(fù)查1次。

失代償事件提示門靜脈高壓和肝功能不全進一步惡化，且肝硬化發(fā)病率更高。因此，若無靜脈曲張或輕度靜脈曲張的患者發(fā)生失代償事件，應(yīng)重復(fù)內(nèi)鏡篩查。

4.4 監(jiān)測HVPG的變化

指導(dǎo)性聲明:

(1)若代償期肝硬化患者內(nèi)鏡檢查未提示靜脈曲張，肝損傷持續(xù)存在或伴有相關(guān)疾病(如肥胖和酗酒)的患者應(yīng)每隔2年復(fù)查1次內(nèi)鏡；無肝損傷(如病毒消除、戒酒)的患者應(yīng)每隔3年復(fù)查1次內(nèi)鏡。

(2)若代償期肝硬化患者內(nèi)鏡檢查提示輕度靜脈曲張，肝損傷持續(xù)存在的患者應(yīng)每年復(fù)查1次內(nèi)鏡；無肝損傷(如病毒消除、戒酒)的患者應(yīng)每隔2年復(fù)查1次內(nèi)鏡。(3)若無靜脈曲張或輕度靜脈曲張的患者發(fā)生失代償事件，應(yīng)重復(fù)內(nèi)鏡篩查。

(4)除了臨床試驗之外，無需常規(guī)監(jiān)測HVPG變化。無創(chuàng)檢測與HVPG變化無關(guān)。

5 治療

5.1 輕度門靜脈高壓代償期肝硬化患者的治療

指導(dǎo)性聲明：

(1)極早期代償期肝硬化患者(即輕度門靜脈高壓患者)治療目標為預(yù)防CSPH/失代償期事件，甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化。

(2)目前，消除病因是主要治療方法。

(3)因為該亞階段未發(fā)生高動力循環(huán)狀態(tài)，故作用于門靜脈血流的藥物(如NSBB)常無效。

5.2 存在CSPH但無GEV的代償期肝硬化患者的治療指導(dǎo)性聲明:

(1)伴有CSPH但無GEV的肝硬化患者的治療目標不僅要預(yù)防靜脈曲張，更要預(yù)防臨床失代償事件。

(2)目前，尚無證據(jù)推薦NSBB預(yù)防靜脈曲張形成。

5.3 存在GEV的代償期肝硬化患者的治療

5.3.1 預(yù)防中-重度食管靜脈曲張患者的首次靜脈曲張出血

指導(dǎo)性聲明:

(1)推薦傳統(tǒng)NSBB(普萘洛爾、納多洛爾)、卡維地洛或內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic variceal ligation,EVL)預(yù)防中-重度靜脈曲張患者發(fā)生首次靜脈曲張出血(一級預(yù)防)(表3為劑量和隨訪流程，可選用表中4種療法中的任一種，但目前數(shù)據(jù)不支持聯(lián)合療法)。

(2)治療選擇應(yīng)基于患者偏好和特征。

(3)NSBB或卡維地洛用于一級預(yù)防時，無需連續(xù)EGD監(jiān)測。

(4)不推薦NSBB+EVL聯(lián)合治療。

(5)不推薦TIPS用于預(yù)防首次靜脈曲張出血。

5.3.2 預(yù)防輕度食管靜脈曲張患者的首次靜脈曲張出血

指導(dǎo)性聲明:

(1)對于高危輕度食管靜脈曲張患者，推薦NSBB(表3為劑量)。

5.4 急性食管靜脈曲張出血的治療

指導(dǎo)性聲明:

(1)“限制性”輸注濃縮紅細胞。血紅蛋白<7 g/dl時，開始輸注濃縮紅細胞；目標是將血紅蛋白維持在7～9 g/dl之間。

(2)任何肝硬化消化道出血的患者應(yīng)給予短期(≤7 d)抗菌藥物。

(3)靜脈注射頭孢曲松1 g/24 h，最多應(yīng)用7 d；當出血已停止且停用血管活性藥物時，考慮停用頭孢曲松。(4)懷疑靜脈曲張出血時，應(yīng)立即給予血管活性藥物(生長抑素或其類似物，奧曲肽；血管加壓素或其類似物，特利加壓素)(表4為推薦劑量和隨訪流程)。

(5)一旦血液動力學穩(wěn)定，EGD應(yīng)安排在入院后12 h內(nèi)。(6)若證實/懷疑出血源于靜脈曲張，應(yīng)行EVL。

(7)若“高危”患者[根據(jù)Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級，即CTP C級或CTP B級且內(nèi)鏡下活動性出血]無TIPS禁忌證，EGD/EVL后72 h內(nèi)早行TIPS，可獲益。

(8)對于未行早期TIPS的患者，應(yīng)靜脈給予血管活性藥物，療程為2～5 d。一旦停用血管活性藥物，應(yīng)立即啟動NSBB。若出血不能控制或應(yīng)用血管活性藥物+EVL的情況下再出血，可考慮TIPS。TIPS成功后，可停用血管活性藥物。

5.5 急性食管靜脈曲張出血恢復(fù)后的治療(靜脈曲張出血的二級預(yù)防)

指導(dǎo)性聲明:

(1)NSBB聯(lián)合EVL是預(yù)防再出血的一線治療方案(表5為推薦劑量和隨訪流程，推薦使用普萘洛爾或納多洛爾聯(lián)合EVL，在這種情況下，不推薦使用卡維地洛)。(2)TIPS治療急性出血后，無需NSBB或EVL。

(3)若NSBB聯(lián)合EVL治療后仍再出血，則推薦TIPS為救命性治療方法。

表3 中度-重度靜脈曲張、無出血患者的管理

表4 用于治療急性靜脈曲張出血的血管活性藥物

6 胃靜脈曲張

6.1 預(yù)防胃靜脈曲張首次出血

指導(dǎo)性聲明：

(1)NSBB可預(yù)防食管胃靜脈曲張2型(gastroesophageal varices type 2,GOV2)或孤立性胃靜脈曲張1型(isolated gastric varices type l,IGV1)的首次靜脈曲張出血，但相關(guān)證據(jù)極缺。

(2)預(yù)防食管胃靜脈曲張1型(GOV1)的首次靜脈曲張出血，可參照食管靜脈曲張預(yù)防的相關(guān)推薦。

(3)不推薦TIPS和BRTO用于預(yù)防胃靜脈曲張的首次出血。

6.2 急性胃靜脈曲張出血的治療

指導(dǎo)性聲明:

(1)急性胃靜脈曲張出血的初始治療與食管靜脈曲張出血類似，包括限制性輸血策略、血管活性藥物和抗菌藥物。

(2)若條件允許，推薦GOV1出血的患者行EVL(若技術(shù)上可行)或內(nèi)鏡下注射氰基丙烯酸酯黏合劑。

(3)TIPS是控制胃靜脈曲張(GOV2或IGV1)出血的治療方法。

(4)若TIPS在技術(shù)上不可行，則考慮內(nèi)鏡下注射氰基丙烯酸酯黏合劑，但在美國尚未批準其用于治療胃靜脈曲張，只能在具備該專業(yè)技術(shù)的單位進行。

6.3 預(yù)防再出血

指導(dǎo)性聲明:

(1)GOV1出血恢復(fù)的患者，NSBB聯(lián)合內(nèi)鏡下靜脈曲張治療(EVL或氰基丙烯酸酯注射)是預(yù)防再出血的一線治療方案。

(2)GOV2或IGV1出血恢復(fù)的患者，TIPS或BRTO是預(yù)防再出血的一線治療方案。

(3)若TIPS或BRTO在技術(shù)上不可行，氰基丙烯酸酯黏合劑注射是一種可選治療方法，但在美國其未被批準用于治療胃靜脈曲張，只能在具有該專業(yè)技術(shù)的單位進行。

7 異位靜脈曲張

指導(dǎo)性聲明:

(1)治療異位靜脈曲張需評估靜脈曲張的血管供應(yīng)及多學科評估病情。治療方法包括套扎、氰基丙烯酸酯黏合劑注射、超聲內(nèi)鏡下置入鋼圈、TIPS聯(lián)合或不聯(lián)合栓塞側(cè)支循環(huán)、BRTO。

8 特殊人群

8.1 頑固性腹水或自發(fā)性細菌性腹膜炎患者

指導(dǎo)性聲明：

(1)頑固性腹水和自發(fā)性細菌性腹膜炎并非為NSBB治療的絕對禁忌證。大劑量NSBB可能與病情惡化相關(guān)，故這些患者應(yīng)避免大劑量NSBB(即普萘洛爾>160 mg/d或納多洛爾>80 mg/d)。

(2)頑固性腹水伴有嚴重循環(huán)功能障礙(收縮壓<90 mm Hg、血清鈉<130 meq/L或肝腎綜合征)的患者應(yīng)減少NSBB劑量或停藥。循環(huán)功能障礙改善后，可重新應(yīng)用NSBB。

8.2 當患者應(yīng)用NSBB或EVL后發(fā)生首次靜脈曲張出血，未來的二級預(yù)防策略

表5 預(yù)防食管靜脈曲張再出血的治療

指導(dǎo)性聲明:

(1)若靜脈曲張出血的一級預(yù)防失敗，可選擇NSBB聯(lián)合EVL，或直接行TIPS。需隨機對照試驗明確最佳治療方案。

8.3 肝細胞癌靜脈曲張出血的防治

指導(dǎo)性聲明:

(1)防治肝細胞癌急性靜脈曲張出血，應(yīng)參考推薦無肝細胞癌相關(guān)治療。

[本文首次發(fā)表于Hepatology, 2017, 65(1): 310-335]

引證本文：HAN D, QI XS, YU Y, et al. An excerpt of portal hypertensive bleeding in cirrhosis: risk stratification, diagnosis and management - 2016 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 422-427. (in Chinese)

韓丹， 祁興順， 于洋， 等. 《2016年美國肝病學會肝硬化門靜脈高壓出血的風險分層、診斷和管理實踐指導(dǎo)》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 422-427.

(本文編輯：林 姣)

An excerpt of portal hypertensive bleeding in cirrhosis: risk stratification, diagnosis and management - 2016 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases

HANDan,QIXingshun,YUYang,etal.

(GraduateSchoolofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shenyang110032,China)

liver cirrhosis； hypertension, portal； United States

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.004

2016-12-14；

2016-12-16。

韓丹(1991-)，女，主要從事消化系統(tǒng)疾病診治研究。

祁興順，電子信箱:xingshunqi@126.com；郭曉鐘，電子信箱:guoxiaozhong1962@126.com。

R575.2

B

1001-5256(2017)03-0422-06