前列地爾注射液聯合奧拉西坦注射液對血管性癡呆患者的臨床效果

向紹通+徐書雯+楊帆+肖豪

[摘要] 目的 探討前列地爾注射液聯合奧拉西坦注射液對血管性癡呆患者的臨床效果。 方法 選取2013年6月～2016年5月在廣東省人民醫院神經內科治療的75例血管性癡呆患者，隨機分為前列地爾組、奧拉西坦組、聯合組，每組25例。前列地爾組給予前列地爾注射液，奧拉西坦組給予奧拉西坦注射液，聯合組給予前列地爾注射液聯合奧拉西坦注射液治療，連續治療2周。分析三組患者的治療效果、簡易精神狀態量表（MMSE）評分、日常生活能力量表（ADL）評分。 結果 聯合組總有效率明顯高于前列地爾組、奧拉西坦組，差異有統計學意義（P < 0.05）。三組治療前MMSE評分及ADL評分比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。三組治療后MMSE評分及ADL評分均較治療前顯著上升（P < 0.05）。治療后，三組MMSE評分及ADL評分比較，差異均有統計學意義（P < 0.05），其中聯合組MMSE評分及ADL評分均明顯高于前列地爾組和奧拉西坦組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。 結論 前列地爾注射液聯合奧拉西坦注射液治療血管性癡呆患者的臨床效果較單獨用藥效果明顯。

[關鍵詞] 前列地爾注射液；奧拉西坦注射液；血管性癡呆；臨床療效

[中圖分類號] R749.13 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（b）-0139-04

Clinical effect of Alprostadil Injection combined with Oxiracetam Injection for the patients with vascular dementia

XIANG Shaotong XU Shuwen YANG Fan XIAO Hao

Department of Neurology， Guangdong General Hospital Guangdong Academy of Medical Sciences Guangdong Institute of Geriatrics Guangdong Institute of Neurosciences， Guangdong Province， Guangzhou 510080， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Alprostadil Injection combined with Oxiracetam Injection for the patients with vascular dementia. Methods Seventy-five patients with vascular dementia treated in Department of Neurology， Guangdong General Hospital from June 2013 to May 2016 were selected and randomly divided into Alprostadil group， Oxiracetam group， combined group， with 25 cases in each group. Alprostadil group was given Alprostadil Injection，Oxiracetam group was given Oxiracetam Injection， combined group was given Alprostadil Injection combined with Oxiracetam Injection， continuous treatment for 2 weeks. The curative effect， mini-mental state examination （MMSE） score， activity of daily living （ADL） score of the three groups were analyzed. Results The total effective rate of combined group was higher than that of Alprostadil group， Oxiracetam group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There were no statistically significant differences of MMSE score and ADL score among the three groups before treatment （P > 0.05）. The MMSE score and ADL score in the three groups after treatment were all significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. There were statistically significant differences of MMSE score and ADL score among the three groups after treatment （P < 0.05）， among which， the MMSE score and ADL score in the combined group were higher than those of Alprostadil group and Oxiracetam group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion The clinical effect of Alprostadil Injection combined with Oxiracetam Injection in the treatment of patients with vascular dementia is more obvious than single use.

[Key words] Alprostadil Injection； Oxiracetam Injection； Vascular dementia； Clinical effect

血管性癡呆（vascular dementia）是指由缺血性卒中、出血性卒中、缺氧等一系列危險因素引起的腦血管性癡呆，并且造成患者記憶、認知缺陷以及行為障礙等嚴重認知功能障礙綜合征。血管性癡呆好發于老年人，隨著生活水平的提高，人口平均壽命的增加，社會競爭力過大，腦血管疾病發病率也在上升，血管性癡呆的發病率呈現逐年增加的趨勢。臨床上對血管性癡呆的治療主要集中在對其原發病及相關臨床癥狀的治療。本研究顯示前列地爾注射液聯合奧拉西坦注射液對血管性癡呆患者的治療效果較好，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月～2016年5月在廣東省人民醫院神經內科治療的75例血管性癡呆患者，所有血管性癡呆患者的診斷標準參照美國精神病學會發布的《精神疾病診斷和統計手冊》第4版、全國第四屆腦血管病學術會議制訂的血管性癡呆診斷標準[1]。排除了顱內腫瘤、腦積水、抑郁癥、癲癇、高滲性昏迷以及其他系統疾病患者[2]。75例血管性癡呆患者中，男45例，女30例；年齡65～88歲，平均（72.5±3.2）歲；病程3～24個月，平均（12.1±1.2）個月。將所有患者隨機分為前列地爾組、奧拉西坦組、聯合組，每組25例。三組患者性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

前列地爾組給予前列地爾注射液（北京泰德制藥股份有限公司，批號H10980024），用法：10 μg前列地爾注射液溶入20 mL生理鹽水中，靜脈注射，每日1次，連續2周。奧拉西坦組給予奧拉西坦注射液（廣東世信藥業有限公司，批號H20050860），用法：6.0 g奧拉西坦溶入100 mL生理鹽水中，靜脈滴注，每日1次，連續2周。聯合組給予前列地爾注射液聯合奧拉西坦注射液治療，用法及療程同上。病例中合并有糖尿病、高血壓病、冠心病及呼吸系統疾病的均運用相應藥物治療。

1.3 療效判定標準

臨床療效判定標準如下，顯效：MMSE評分增加3分以上，治療后主要癥狀基本恢復正常，生活能自理，能進行一般的社會活動，定向健全；有效：MMSE評分增加1～2分，治療后主要癥狀基本恢復正常，生活基本能自理，反應一般；無效：MMSE評分增加小于1分，治療后主要癥狀較前無明顯變化，生活無法自理，定向不健全，反應遲鈍，智力與人格仍有障礙[3]。

所有患者在治療前進行精神狀態及日常生活能力評分，精神狀態采用MMSE量表評價，包括對患者的定向力、計算力、記憶力、視空間能力、語言能力等進行評價，得分高說明認知功能改善。MMSE量表滿分30分，分值越低癡呆程度越重，≤24分判定為癡呆[4]。日常生活活動能力采用ADL量表評價，得分高表明日常生活活動能力越好[5]。

1.4 統計學方法

所有數據均采用SPSS 15.0統計學軟件處理，計量資料采用均數±標準差（x±s）描述，三組之間比較采用方差分析，計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組治療效果比較

三組總有效率比較差異有統計學意義（P < 0.05），其中聯合組總有效率明顯高于前列地爾組、奧拉西坦組，差異有統計學意義（P < 0.05），提示前列地爾聯合奧拉西坦治療血管性癡呆患者的臨床效果較單獨用藥效果明顯。見表2。

2.2 三組治療前后MMSE評分及ADL評分比較

三組治療前MMSE評分及ADL評分比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。三組治療后MMSE評分及ADL評分均較治療前顯著上升（P < 0.05）。治療后，三組的MMSE評分及ADL評分比較，差異均有統計學意義（P < 0.05），其中聯合組MMSE評分及ADL評分均明顯高于前列地爾組和奧拉西坦組，差異均有統計學意義（P < 0.05），提示前列地爾、奧拉西坦、聯合用藥對血管性癡呆患者均有治療作用，但聯合用藥治療血管性癡呆患者的效果更好。見表3。

2.3 不良反應情況

奧拉西坦無明顯不良反應，前列地爾組2例偶有惡心、嘔吐等不適，聯合組未出現明顯不良反應。

3 討論

血管性癡呆是由于腦血管病變（如腦梗死、腦出血、大腦皮層下白質缺血性改變）引起一系列癡呆相關臨床綜合征[6]。血管性癡呆神經學病理分類一般主要包括缺血性及出血性腦損害所致的癡呆和低血氧-低灌流性癡呆。腦動脈硬化、狹窄以及腦血管閉塞導致腦組織的灌流量降低，腦組織相關結構受損，組織興奮性下降，導致組織代謝率降低，腦血管血流量減少是多發性腦梗死以及血管性癡呆發生的相關病理生理學基礎[7]。腦組織血管灌注不足可造成缺血腦組織乙酰膽堿水平下降，引起癡呆相關癥狀的發生。血管性癡呆現在主要分為以下幾類：①多發性腦梗死性癡呆，該類型是指大血管，如內環狀動脈、Willis環、其他大腦動脈等阻塞所導致的腦組織大面積梗死。②關鍵性梗死性癡呆，該類型是由皮質或皮質下功能區域多個或單個的幾個小面積梗死灶所引起[4]。最為常見的是雙側丘腦梗死引起的具有額葉特點的癡呆，其他關鍵部位如角回、帶狀回的病灶也可導致癡呆。③小血管性癡呆，小血管疾病可引起皮質或皮質下組織的損害。皮質下梗死可出現在尾狀核、丘腦背內側核、額葉皮質等部位。發生在基底節和腦橋的多發性腔隙性梗死可出現假性球麻痹，額葉皮質的多發性腔隙性梗死可產生伴額葉體征的癡呆綜合征[8]。臨床上現在以多發性腦梗死性癡呆比較多見。

血管性癡呆的危險因素一般包括遺傳因素、年齡、種族，以及腦血管意外相關的危險因素等。血管性癡呆現在逐漸成為中老年人中最常見的癡呆類型之一，它的發病率均隨年齡增長而不斷增高，而且經常伴隨阿爾茨海默病發病。對血管性癡呆最關鍵的就是預防腦卒中的發生，而預防腦卒中的關鍵則在于控制血管性癡呆的相關危險因素，同時血管性癡呆臨床上治療重點在于改善核心癥狀，控制精神神經癥狀，延緩病情進展，因此，臨床上著重觀察藥物對于血管的保護能力和改善微循環的作用。

前列地爾是一種高生物活性的內源性物質[9]，是天然前列腺素（PGE1）類物質，大多數細胞都具有合成PGE的能力，PGE在局部發揮作用后迅速失活，其體內代謝途徑為經15羥PG脫氫酶催化，C15上的羥基發生氧化反應轉化為酮基，進而失活，具有相當廣泛的生理藥理作用[10-11]，例如能夠明顯擴張血管，抑制血小板的聚集，能較好地擴張伴有動脈硬化縮窄的腦血管，一方面能防止硬化血管進一步受損，另一方面能較好地改善腦部組織的缺血缺氧狀況，同時前列地爾能增加紅細胞的變形能力，具有較好的紅細胞保護作用，從而改善機體微循環，增加機體供血，在臨床上有著廣泛的應用和良好的藥效[12-13]。單獨應用前列地爾能夠改善血管性癡呆的微循環，對亞臨床腦卒中患者可以實施一級預防性治療，減少血管進一步受損，及早避免癡呆的發生。此外，前列地爾能促使腦內乙酰膽堿的分泌，增加其含量，從而對血管性癡呆患者起到治療作用[14]。

關于奧拉西坦在治療神經功能缺失方面作用機制探討的現今文獻報道資料較少，筆者認為奧拉西坦可能在腦損傷的急性期可以改善大腦的能量代謝以及物質代謝，可以有效控制腦損傷的相關損傷范圍，可以保存更多的腦組織功能[15]，同時，奧拉西坦能夠直接影響腦的能量攝取以及新陳代謝，促進腦組織對氧以及葡萄糖的利用，能夠提高細胞內ATP的利用率。在外界損傷因素作用下，谷氨酸這類興奮性氨基酸由于過量釋放引起興奮性毒性，可以導致部分神經元死亡，導致損傷范圍進一步擴大，這種作用在缺血缺氧的條件下被進一步擴大[16-23]。因此降低谷氨酸的興奮性毒性就可以直接或間接對腦組織神經元形成保護作用[19]。我們知道，在腦損傷后的一段時間內大腦具有失整合性功能，各個功能區之間的信號傳遞部分減弱或缺損，高級的神經活動能力降低，比如記憶、認知以及運動等障礙，奧拉西坦可以通過提高細胞內ATP的含量，并且易化長時程增強的建立，促使神經元接頭發生可塑性變化，同時加強或者重建神經元相互的突觸連接，從而進一步修復神經功能[23-26]。認知功能也是影響神經功能恢復的主要因素，奧拉西坦對于認知功能障礙的恢復也有明顯治療效果，這在一定程度上也有助于腦組織損傷后神經功能的恢復。一些文獻已報道奧拉西坦具有改善腦損傷后記憶與智力的作用，它能透過血腦屏障作用于腦干網狀結構的膽堿能神經，對中樞的網狀結構具有激活作用[27-29]，同時應用奧拉西坦也可以阻止高頻電離輻射對于記憶過程的損害作用。

本研究首先觀察了奧拉西坦對血管性癡呆患者神經功能的缺失、記憶與智能障礙的治療效果，并與前列地爾進行了比較，發現奧拉西坦組與前列地爾組對患者的癥狀改善均有效，兩組治療效果比較無統計學差異，提示奧拉西坦在治療血管性癡呆患者的神經功能缺失、記憶與智能障礙方面和前列地爾的療效相似，而兩者聯合用藥后對于改善血管性癡呆患者MMSE評分及ADL評分則有明顯統計學差異，筆者認為可能的原因是兩者聯合運用起到藥效促進作用，而這種促進作用可能與增強乙酰膽堿或膽堿能神經的作用有關。

綜上所述，結合臨床療效的觀察，筆者認為，奧拉西坦聯合前列地爾對神經內科患者由于血管性癡呆引起的神經功能缺失以及記憶與智能障礙，相對于單獨用藥具有十分良好的治療效果，同時安全性好，可以保護血管，降低腦血管意外的風險性。

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