急性冠脈綜合征患者白介素—6與全球急性冠狀動脈事件注冊評分的相關(guān)性

李晶瑋+王鴻+徐秀英+杜鳳和+田俊萍

[摘要] 目的 探討急性冠脈綜合征（ACS）患者白介素-6（IL-6）與全球急性冠狀動脈事件注冊（Grace）評分之間的關(guān)系。 方法 入選2015年6月～2016年8月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院心臟重癥監(jiān)護病房（CCU）首次診斷的ACS患者104例，根據(jù)Grace評分，將患者分為低危組（Grace評分≤108分）、中危組（Grace評分109～140分）和高危組（Grace評分>140分）。檢測IL-6，將IL-6水平從低到高按四分位數(shù)分成Q1～Q4組。分析IL-6與Grace評分的相關(guān)性。 結(jié)果 Grace評分高危組患者IL-6高于中危組（P < 0.01）和低危組（P < 0.01）。Q4組Grace分值及高危百分比都高于Q4以下組（P < 0.05）。相關(guān)分析顯示，IL-6與Grace評分呈正相關(guān)（r=0.269，P < 0.05）。 結(jié)論 ACS患者IL-6與Grace評分明顯正相關(guān)，IL-6可能成為ACS患者預(yù)后判斷的重要血清標(biāo)志物。

[關(guān)鍵詞] 急性冠脈綜合征；白介素-6；全球急性冠狀動脈事件注冊；冠狀動脈造影

[中圖分類號] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（b）-0076-04

Relationship between interleukin-6 and Global Registry of Acute Coronary Events score in patients with acute coronary syndrome

LI Jingwei1 WANG Hong2 XU Xiuying1 DU Fenghe1 TIAN Junping1

1.Department of Cardiology， Beijing Tiantan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100050， China； 2.Department of Endocrinology， Aerospace Center Hospital， Beijing 100049， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum interleukin-6 （IL-6） level and Global Registry of Acute Coronary Events （Grace） score in patients with acute coronary syndrome （ACS）. Methods The 104 ACS patients who came from Coronary Care Unit in Beijing Tiantan Hospital， Capital Medical University from June 2015 to August 2016 were enrolled in the present study. Serum IL-6 was measured. All the patients were divided into three groups according to Grace risk score： low risk group （≤108 score）， moderate risk group （109-140 score） and high risk group （>140 score）. According to the IL-6 level， patients were stratified into 4 groups by quartile （from the lowest to the highest， Q1-Q4）. The relationship between serum IL-6 1evel and Grace risk scores in ACS patients was analyzed. Results The IL-6 level was significantly higher in high risk group than that in low risk group （P < 0.01） and moderate risk group （P < 0.01）. As compared with Q1-Q3 group， the Grace risk score and percentage of high risk patients were higher in the Q4 group （P < 0.05）. Correlation analysis found that IL-6 was positively associated with Grace risk score （r=0.269， P < 0.05）. Conclusion The IL-6 is positively associated with Grace risk score in ACS patients， and IL-6 maybe an important biomarker for prognosis prediction of ACS patients.

[Key words] Acute coronary syndrome； Interleukin-6； Global Registry of Acute Coronary Events； Coronary angiography

對急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）進行早期風(fēng)險評估對患者的治療及預(yù)后改善有重要價值[1]。全球急性冠狀動脈事件注冊（global registry of acute coronary events，Grace）評分是最有效的預(yù)測ACS患者病情危險程度及預(yù)后的評分體系[2]。白介素-6（interleukin-6，IL-6）為一種多功能細(xì)胞因子，不僅可預(yù)測健康人群心肌梗死的危險度，還與冠心病的嚴(yán)重程度、斑塊的不穩(wěn)定性以及預(yù)后存在一定的關(guān)系[3]。IL-6水平與冠狀動脈病變Gensini評分呈正相關(guān)[4]，與冠心病介入術(shù)后再狹窄的發(fā)生有相關(guān)性[5-6]。ACS患者IL-6水平升高且與病情嚴(yán)重程度和心臟事件發(fā)生有密切關(guān)系[7]。本研究主要觀察ACS患者的IL-6水平，并探討其與Grace評分的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年6月～2016年8月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院（以下簡稱“我院”）心臟重癥監(jiān)護病房（coronary care unit，CCU）收治、首次診斷的ACS患者104例，其中，男69例（66.3%），女35例（33.7%）；年齡33～89歲，平均（62.38±12.12）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①首次診斷的ACS患者，經(jīng)冠狀動脈造影證實；②獲得知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)腦卒中、周圍血管疾病或周圍血管栓塞性疾病者，急性感染、慢性感染急性發(fā)作者，自身免疫病、嚴(yán)重肝腎疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、全身大動脈疾病、惡性腫瘤者，既往明確診斷冠心病者，瓣膜病變、先天性心臟病、心肌病者。本研究已獲得我院倫理委員會審批批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 主要儀器、設(shè)備與試劑 IL-6檢測使用德國西門子IMMUNITE1000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。IL-6檢測配套試劑（LK6P1：0234，德國西門子）。生化指標(biāo)測定采用日本日立LABOSPECT008型全自動生化分析儀。飛利浦800毫安以上數(shù)字減影血管造影X線機。

1.2.2 血液標(biāo)本采集與處理 入院后第2天清晨8∶00之前空腹采血，抽取5 mL外周靜脈血，以3000 r/min超速離心10 min后分離血清，存于-80℃低溫冰箱備用。血清IL-6采用化學(xué)發(fā)光法測定（德國西門子試劑盒）。同步抽血測各項生化指標(biāo)、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）等。

1.2.3 冠狀動脈造影結(jié)果分析 患者入院后介入醫(yī)師完成冠狀動脈造影檢查，采用Judkings法。冠狀動脈造影顯示至少1支冠狀動脈狹窄程度≥50%為冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4 風(fēng)險評分方法 用Grace評分[2]方法對入選的ACS患者進行風(fēng)險評估。根據(jù)Grace評分并分為三組：≤108分為低危組，109～140分為中危組，>140分為高危組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，若方差齊，兩兩比較采用SNK法；若方差不齊，兩兩比較采用Tamhane's T2檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman直線相關(guān)分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同Grace危險分層患者臨床參數(shù)比較

高危組患者年齡、肌酐、IL-6水平明顯高于中危組和低危組（P < 0.05），高危組患者的CRP高于低危組（P < 0.05），中危組患者年齡高于低危組（P < 0.01），高危組舒張壓和三酰甘油低于低危組（P < 0.01），中危組患者三酰甘油亦低于低危組（P < 0.01）。三組收縮壓、低密度脂蛋白膽固醇等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 ACS患者血清IL-6水平四分位數(shù)分組與Grace評分高危組的關(guān)系

將ACS患者按照IL-6水平從低到高進行四分位數(shù)分組（Q1～Q4組）。Q1～Q3組合并統(tǒng)稱為Q4以下組。Q1組（n=37）Grace評分為（118.38±29.34）分，Q2組（n=23）為（121.61±28.74）分，Q3組（n=23）為（120.22±27.32）分，Q4組（n=21）為（146.52±27.48）分。Q4組的Grace評分顯著高于Q1、Q2和Q3組（P < 0.01）。

Q4組Grace高危百分比明顯高于Q4以下組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 ACS患者血清IL-6與Grace評分的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示，IL-6與Grace評分、CK-MB、CRP呈明顯正相關(guān)關(guān)系（均P < 0.05）。見表3。

3 討論

ACS是一組急性血管綜合征，主要致病機制是不穩(wěn)定性斑塊的纖維帽破裂和內(nèi)膜的淺表糜爛[8]。炎性反應(yīng)在易損斑塊的形成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并可導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊破裂[9-10]。Grace評分在確定冠狀動脈疾病嚴(yán)重性以及預(yù)測非ST段抬高心肌梗死出院6個月內(nèi)死亡具有重要價值[11]。Grace評分在預(yù)測臨床指標(biāo)優(yōu)于TIMI評分及PURSUIT評分[12]。

IL-6是一種重要的炎癥介質(zhì)，其表達(dá)水平與組織的炎性反應(yīng)程度呈正相關(guān)，也能激活CRP的表達(dá)增多[13]。冠脈病變Gensini評分與血清中IL-6水平呈正相關(guān)[4]。本文發(fā)現(xiàn)，隨著患者IL-6的增大，Grace評分增高，ACS患者IL-6與Grace評分呈正相關(guān)。IL-6與CRP也呈正相關(guān)，與上述結(jié)果一致。研究顯示，IL-6水平與缺血和心力衰竭終點獨立相關(guān)，可以提高GRACE評分預(yù)測性能[14]，與本研究相符。對于肌鈣蛋白陰性、低中度風(fēng)險的非ST段抬高的ACS患者，IL-6是一個獨立預(yù)測不良事件的因子，它的使用可以識別中度風(fēng)險患者中的高風(fēng)險人群[15]。IL-6-572 G>C（rs1 800796）多態(tài)性可能參與ACS發(fā)生的危險[16]。IL-6對非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征患者的預(yù)后危險分層有意義[17]。國內(nèi)研究顯示，血清IL-6和腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白-1濃度的變化可反映炎癥程度以及冠狀動脈病變嚴(yán)重程度[18]。血清IL-6水平和CRP可用于判斷斑塊的穩(wěn)定性，在ACS的預(yù)后判斷具有價值[19]。IL-6和IL-33可作為評價ACS或穩(wěn)定型心絞痛患者冠心病炎性反應(yīng)和嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物[20]。

本研究顯示，Grace評分高危組患者的IL-6水平與中危組和低危組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.01）；中危組的IL-6水平在數(shù)值上高于低危組，但兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。提示IL-6與ACS的病情嚴(yán)重程度可能存在相關(guān)。進一步將ACS患者按照IL-6水平從低到高進行四分位數(shù)分組，Q4組Grace分值及高危百分比均高于Q4以下組，表明IL-6水平與ACS患者的病情危險程度密切相關(guān)。相關(guān)分析顯示，IL-6與Grace評分、CK-MB、CRP均呈正相關(guān)關(guān)系（P < 0.05）。提示IL-6水平可作為ACS危險程度的監(jiān)測指標(biāo)，對ACS患者進行更科學(xué)、更準(zhǔn)確的早期風(fēng)險評估，是可對臨床現(xiàn)有危險分層方法進行的必要補充。

綜上所述，IL-6的監(jiān)測對預(yù)防ACS的發(fā)生及預(yù)后評估具有重要的參考價值。本研究提示ACS患者IL-6與Grace評分具有相關(guān)性，IL-6可以彌補Grace評分及其他風(fēng)險評估方法未納入反映機體神經(jīng)體液因素及血流動力學(xué)變化的不足。本研究是觀察性研究，樣本量偏少，觀察時間偏短，需在多中心、大規(guī)模人群中進行更全面研究分析。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Raposeiras-Roubín S，Abu-Assi E，Cabanas-Grandío P，et al. Walking beyond the GRACE model in the death risk stratification during hospitalization in patients with acutecoronary syndrome：what do the AR-G Registry and GWTG，NCDR，and EuroHeart Risk Scores Provide？[J]. JACC Cardiovasc Interv，2012，5（11）：1117-1125.

[2] Widera C，Pencina MJ，Meisuer A，et al. Adjustment of the GRACE score by growth differentiation factor 15 enables a more accurate appreciation of risk in non-ST-elevation acute coronary syndrome [J]. Eur Heart J，2012，33（9）：1095-1104.

[3] Vgontzas AN，Bixler EO，Lin HM，et al. IL-6 and its circadian secretion in humans [J]. Neuroimmunomodulation，2005，12（3）：131-140.

[4] De Gennaro L，Brunetti ND，Montrone D，et al. Subacute Inflammatory Activation in Subjects with Acute Coronary Syndrome and Left Ventricular Dysfunction [J]. Inflammation，2012，35（1）：363-370.

[5] Blanco-Colio LM，Martín-Ventura JL，de Teresa E，et al. Atorvastatin decreases elevated soluble CD40L in subjects at high cardiovascular risk. Atorvastatin on inflammatory markers study：a substudy of ACTFAST [J]. Kidney Int Suppl，2008，74（111）：S60-63.

[6] Lowe GD. Local inflammation，endothelial dysfunction and fibrinolysis in coronary heart disease [J]. Clin Sci（Lond），2006，110（3）：327-328.

[7] Antman EM，Anbe DT，Armstrong PW，et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction-executive summary： a report of the American college of cardiology/American heart association task force on practice guidelines [J]. Circulation，2004，110（5）：588-636.

[8] Libby P. Mechanisms of acute coronary syndromes and their implications for therapy [J]. N Engl J Med，2013，368（21）：2004-2013.

[9] Bentzon JF，Otsuka F，Virmani R，et al. Mechanisms of plaque formation and rupture [J]. Circ Res，2014，114（12）：1852-1866.

[10] Liang Y，Hou Y，Niu H，et al. Correlation of high-sensitivity C-reactive protein and carotid plaques with coronary artery disease in elderly patients [J]. Exp Ther Med，2015，10（1）：275-278.

[11] Martins A，Ribeiro S，Goncalves P，et al. Role of central obesity in risk stratification after an acute coronary event：does central obesity add prognostic value to the Global Registry of Acute Coronary Events（GRACE）risk score in patients with acute coronary syndrome？[J]. Rev Port Cardiol，2013，32（10）：769-776.

[12] Cakar MA，Sahinkus S，Aydin E，et al. Relation between the GRACE score and severity of atherosclerosis in acute coronary syndrome [J]. J Cardiol，2014，63（1）：24-28.

[13] Yue Y，Liu R，Lu J，et al. Reliability and validity of a mew post-stroke depression scale in Chinese population [J]. Jour nal of Affective Disorders，2015，174：317-323.

[14] Beygui F，Silvain J，Pena A，et al. Usefulness of biomarker strategy to improve GRACE score's prediction performance in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome and low event rates [J]. Am J Cardiol，2010， 106（5）：650-658.

[15] García-Salas JM，Tello-Montoliu A，Manzano-Fernández S，et al. Interleukin-6 as a predictor of cardiovascular events in troponin-negative non-ST elevation acute coronary syndrome patients [J]. Int J Clin Pract，2014，68（3）：294-303.

[16] Fragoso JM，Delgadillo H，Juárez-Cedillo T，et al. The interleukin 6 -572 G>；C（rs1800796）polymorphism is associated with the risk of developing acute coronary syndrome [J]. Genet Test Mol Biomarkers，2010，14（6）：759-763.

[17] López-Cuenca A，Manzano-Fernández S，Lip GY，et al. Interleukin-6 and high-sensitivity C-reactive protein for the prediction of outcomes in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes [J]. Rev Esp Cardiol（Engl Ed），2013，66（3）：185-192.

[18] Tang JN，Shen DL，Liu CL，et al. Plasma levels of C1q/TNF-related protein 1 and interleukin 6 in patients with acute coronary syndrome or stable angina pectoris [J]. Am J Med Sci，2015，349（2）：130-136.

[19] Wang XH，Liu SQ，Wang YL，et al. Correlation of serum high-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 in patients with acute coronary syndrome [J]. Genet Mol Res，2014，13（2）：4260-4266.

[20] Liu CL，Shen DL，Zhu K，et al. Levels of interleukin-33 and interleukin-6 in patients with acute coronary syndrome or stable angina [J]. Clin Invest Med，2013，36（4）：E234-241.