不同他汀類藥物改善老年高血壓患者早期腎損害的效果

劉福忠+楊應軍+陳波+陳學梅+朱建峰

[摘要] 目的 探討不同他汀類藥物對老年高血壓患者早期腎損害的干預效果。 方法 選擇2014年1月～2015年6月在浙江省嘉善縣第一人民醫院心內科住院或門診就診的老年高血壓合并早期腎功能損害患者120例，采用隨機數字表法分為阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組、辛伐他汀組、對照組，各30例。對照組予常規降壓治療，其余三組在常規降壓治療的基礎上分別予對應他汀類藥物治療。比較各組治療前后血肌酐（Scr）、腎小球濾過率（eGFR）、血β2-微球蛋白（β2-MG）、尿微量白蛋白（mALB）、血脂、高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平變化。 結果 治療后阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組、辛伐他汀組血總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血β2-MG、mALB、hs-CRP水平較治療前及對照組顯著性下降（P < 0.05），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）較治療前及對照組升高（P < 0.05）；阿托伐他汀組在降低血β2-MG、mALB、hs-CRP水平方面明顯優于瑞舒伐他汀組和辛伐他汀組（P < 0.05）；治療前后各組Scr、eGFR均未見明顯變化（P > 0.05）。 結論 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀均能改善老年高血壓合并早期腎功能損害程度。

[關鍵詞] 高血壓；早期腎損害；不同他汀類

[中圖分類號] R544.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（b）-0071-05

The effect of different statins in improvement of early renal damage in elderly patients with hypertension

LIU Fuzhong YANG Yingjun CHEN Bo CHEN Xuemei ZHU Jianfeng

Department of Cardiology， the First People's Hospital of Jiashan County， Zhejiang Province， Jiashan 314100， China

[Abstract] Objective To investigate the intervention effect of different statins for early renal damage in elderly patients with hypertension. Methods 120 cases of patients treated in Department of Cardiology， the First People's Hospital of Jiashan County in Zhejiang Province from January 2014 to June 2016 were selected and randomly divided into the Atorvastatin group， Rosuvastatin group， Simvastatin group and control group， according to the random number table， 30 cases in each group. Patients in the control group were given routine therapy， and the other three groups were added with statins therapy on the basis of conventional antihypertensive therapy. All groups were compared of serum Scr， eGFR， β2-MG， mALB， blood lipids and hs-CRP before and after treatment. Results After therapy， the levels of TC， TG， LDL-C， β2-MG， mALB and hs-CRP in the Atorvastatin group， Rosuvastatin group and Simvastatin group significantly decreased than before treatment and the control group （P < 0.05）； and the levels of HDL-C were higher than before treatment and the control group （P < 0.05）. Atorvastatin group in reducing levels of β2-MG， mALB were better than those of the Rosuvastatin group and Simvastatin group （P < 0.05）. The levels of eGFR and Scr were not significantly changed in each group before and after treatment （P > 0.05）. Conclusion Atorvastatin， Simvastatin and Simvastatin can improve the degree of early renal damage in elderly patients with hypertension.

[Key words] Hypertension； Early kidney damage； Statins

高血壓是老年人常見疾病之一，其發病率呈逐年上升的趨勢，腎功能損害是高血壓最常見的并發癥之一，早期如未得到控制，病情進展嚴重者會進入尿毒癥期，增加治療難度，危及患者生命安全。因此，在有效降壓的同時，需要盡早明確早期腎損害，在積極控制血壓水平的同時，要做好腎功能保護，從而改善患者預后。而如何更好保護靶器官、減緩老年高血壓患者腎功能損害是臨床工作者亟待解決的問題。他汀類藥物是經典的降脂藥物，隨著研究不斷深入，他汀被發現還具有非降脂效應依賴的腎臟保護作用，已有臨床資料已證實他汀類藥物在降脂的同時可防止腎功能減退，甚至改善腎功能[1]。他汀類藥物能有效降低高脂血癥導致的多種風險，已應用于治療慢性腎臟疾病，并取得臨床成果，但他汀類藥物對高血壓早期腎損害的干預效果研究甚少，特別是不同他汀間對高血壓早期腎損害差異性鮮有報道。本研究旨在探討不同他汀類藥物對老年高血壓早期腎損害患者腎功能的影響，為臨床選藥提供參考，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2015年6月在浙江省嘉善縣第一人民醫院（以下簡稱“我院”）心內科住院或門診就診的120例高血壓合并早期腎損害患者作為研究對象，其中男64例，女56例；平均年齡（69.75±9.24）歲；高血壓病程4～35年，平均（12.49±5.62）年。入選患者符合2011年《中國高血壓防治指南》中老年高血壓診斷標準：年齡≥65歲，血壓持續或3次以上非同日收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。納入標準[2]：①確診為原發性高血壓；②尿微量白蛋白（mALB）在27.9 mg/L以上，尿常規檢查尿蛋白為陰性，血肌酐在正常范圍內；③入選前3個月內未服用他汀類藥物。排除標準：①繼發性高血壓，合并糖尿病，合并慢性腎臟病；②急性腦卒中、急性冠脈綜合征等急性心腦血管疾病；③自身免疫性疾病，接受免疫抑制劑治療，應用抗感染藥物治療；④嚴重肝功能不全；⑤已知對降脂藥過敏或曾經有過嚴重不良反應的患者；⑥目前正在服用可導致肝、腎功能損害的藥物；⑦肝、腎功能損害及心力衰竭的患者。將入選患者采用隨機數字表法分為阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組、辛伐他汀組、對照組，各30例。四組患者年齡、性別、高血壓病程、降壓藥使用種類等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會討論通過，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組給予常規降壓治療：以鈣離子拮抗劑（CCB）為基礎，聯合血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑（ARB）或血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），若仍不達標增加β受體阻滯劑或利尿劑。其余三組在此基礎上分別增加他汀類藥物：阿托伐他汀組給予阿托伐他汀膠囊20 mg（河南天方藥業股份有限公司生產，10 mg/粒，產品批號：140810053），每晚睡前服用1次。瑞舒伐他汀組給予瑞舒伐他汀片10 mg（浙江京新藥業藥業股份有限公司生產，10 mg/片，產品批號：1409133），每晚睡前服用1次。辛伐他汀組給予辛伐他汀片20 mg（浙江京新藥業藥業股份有限公司生產，20 mg/片，產品批號：1407222），每晚睡前服用1次。觀察治療時間為6個月。

1.3 觀察指標

觀察四組治療6個月前后各項指標的變化：①身高、體重；②血腎功能：血肌酐（Scr）、尿素氮、內生肌酐清除率、β2-微球蛋白（β2-MG）。抽取患者早晨7∶00～8∶00的空腹血2 mL，使用雅培C16000全自動生化分析儀及雅培原裝試劑，采用酶法、苦味酸法進行測定。③mALB：留取患者晨起中段尿液20 mL，使用西門子BN Ⅱ特定蛋白分析儀及西門子配套試劑，采用ELASA法進行測定。④血脂：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），抽取患者早晨7∶00～8∶00空腹血2 mL，使用雅培C16000全自動生化分析儀及雅培原裝試劑，采用酶法、比濁法進行測定。⑤高敏C反應蛋白（hs-CRP）：抽取患者早晨7∶00～8∶00空腹血2 mL，使用雅培C16000全自動生化分析儀及雅培原裝試劑，采用酶法進行測定。⑥腎小球濾過率（eGFR）：根據全國eGFR課題協作組公布的我國人群腎臟病膳食改善研究校正方程（MDRD）簡化公式eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=175×（Scr）-1.234×（年齡）-0.179×（0.79女性）估算[3]。以上指標均由我院檢驗科高年資技師完成。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK檢驗；計數資料用例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后各組血脂變化比較

治療前各組各指標比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）；治療6個月后，阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組、辛伐他汀組三組血TC、TG、LDL-C較本組治療前及對照組下降（P < 0.05），HDL-C較本組治療前及對照組升高（P < 0.05），對照組各指標治療前后無明顯變化（P > 0.05）。見表2。

2.2 各組治療前后β2-MG、mALB、hs-CRP水平比較

治療前各組各指標比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）；治療6個月后，阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組、辛伐他汀組β2-MG、mALB、hs-CRP水平均較本組治療前及對照組治療后下降（P < 0.05），阿托伐他汀組治療后β2-MG、mALB水平均低于瑞舒伐他汀組及辛伐他汀組，差異有統計學意義（P < 0.05）；對照組各指標治療前后比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 各組治療前后Scr、eGFR比較

治療前后各組Scr、eGFR均未見明顯變化（P > 0.05）。見表4。

2.4 不良反應

各組治療前后均未出現肝功能受損、過敏反應、嘔吐、肌痛等不良反應，個別患者有一過性惡心、腹脹等消化道不適，均能耐受。

3 討論

高血壓發病率逐年升高，心、腦、腎、視網膜是主要受累器官，高血壓病是終末期腎病的重要原因，雖然抗高血壓藥物廣泛應用，但每年仍有很多高血壓患者進展為難以逆轉的終末期腎病。因此，早期發現并及時治療高血壓腎功能損害具有重要臨床意義。高血壓早期腎損害機制尚未明確，大動脈及細小動脈病變是高血壓導致靶器官損害的病理學基礎。國內外研究顯示，高血壓腎損害主要機制為系統血壓升高伴隨腎小球毛細血管壓力增高，腎小球高壓、高濾過壓導致腎小球損害及腎微血管循環適應性改變，出現腎小動脈硬化，血管活性物質失平衡失調進而出現腎血流動力學異常，從而導致腎臟損傷[4]。

早期腎功能損害無明顯癥狀，mALB、Scr和尿素氮在腎臟損害前期多數未見明顯異常，故常規尿常規及腎功能檢測難以明確診斷，目前臨床上主要靠多種相對簡便、易行的指標來檢出早期腎功能損害。多項研究已證實，mALB能反映早期腎小球濾過功能受損情況，是最早被用來反映早期腎功能損害的實驗室指標之一，在糖尿病、高血壓早期腎功能損害患者診斷的特異性、敏感性都較高[5-6]。腎臟損傷后引起腎小球基底膜的濾過能力下降，進而引起尿ɑ1/β2-MG增加，故尿α1/β2-MG也是被認為有效反映腎小球濾過功能和腎小管早期損害的可靠指標之一[7]。鑒于炎性反應在高血壓腎功能損害中的作用，臨床上也應用血清hs-CRP、IL-6、血清胱抑素C等指標來反映早期腎損傷程度[8]。每個指標都存在其局限性，臨床主要靠聯合多項指標來聯合檢測提高早期腎臟損傷的檢出率[9]。王修石等[10]將210例原發性老年高血壓患者作為研究對象和50名健康老年人作為健康對照，分別測定其血尿酸（SUA）、β2-MG、脂蛋白（a）[Lp（a）]和C反應蛋白（CRP）水平并進行統計分析，結果發現，高血壓腎病組與單純高血壓組比較，SUA、β2-MG、LP（a）和CRP水平顯著升高，差異有統計學意義（P < 0.05）。在本研究中，各組患者β2-MG、mALB和hs-CRP明顯升高，證實了聯合檢測血β2-MG、mALB和hs-CRP可有效發現老年高血壓患者腎功能的受損，可更快地、更有效地發現患者的腎臟病變，有利于早期臨床診治。

他汀類藥物在臨床中應用廣泛，是最經典及有效的降脂藥物，其機制為通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細胞內甲羥戊酸代謝途徑，減少細胞內膽固醇合成，進而反饋性刺激細胞膜表面LDL受體數量和活性增加，增加血清膽固醇的清除力，使血液膽固醇水平下降[11]。除了降脂作用還具有抗炎、穩定斑塊等作用，用于動脈粥樣硬化性疾病[12]。慢性腎臟病（CKD）患者多伴有脂質代謝紊亂，研究已證實他汀類藥物的降脂作用能夠保護CKD患者的腎功能，能減少CKD患者的心血管死亡率[13]。Geng等[14]對88 523例慢性腎臟病患者臨床資料分析發現，他汀類藥物可以減少患者蛋白尿，增加eGFR，延緩腎功能不全的進展，且他汀類藥物對腎功能的獲益可能與劑量呈正相關。近年來研究發現，他汀類藥物對腎功能不全患者具有多種非降脂依賴的腎功能保護作用。杜琳等[15]研究顯示，他汀類藥物能夠改善急性冠脈綜合征患者PCI術后的造影劑腎病，且高劑量他汀治療組優于常規劑量他汀治療組，其機制可能和改善血管內皮功能、抑制炎性反應等有關。鄭煒平等[16]對154例高血壓合并高低密度脂蛋白血癥患者的對照研究顯示，他汀類藥物是治療前后eGFR變化和mALB變化的獨立影響因素，結果證實了阿托伐他汀對高血壓合并高低密度脂蛋白血癥患者具有獨立于降脂作用之外的腎功能保護作用。王琴等[17]在給予CKD常規治療的基礎上增加普伐他汀治療，8周后患者蛋白尿下降，較對照組差異明顯，48周后普伐他汀組尿蛋白較對照組下降52.3%，結果表明，在CKD患者中應用他汀類藥物，一方面可以減少心血管疾病危險性，另一方面可延緩CKD的進展。有研究顯示，他汀類藥物在降脂、抗動脈粥樣硬化作用的同時，能夠減少患者蛋白尿水平[18-21]。高血壓腎損害中動脈粥樣硬化起重要的作用，他汀類藥物腎臟保護機制可能和減輕腎動脈硬化有關。

本研究結果顯示，阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組、辛伐他汀組治療6個月后，患者血清TC、TG、LDL-C水平下降，HDL-C水平升高，證實了他汀類藥物的降脂作用；三組患者hs-CRP水平下降，其機制可能是他汀類藥物通過抑制腎損傷中促炎介質的產生、炎性細胞的活化和浸潤，減輕腎臟血管內皮損傷，抑制系膜細胞增殖和聚集，而發揮減輕蛋白尿，保護腎的功能[22]。本研究結果中，他汀類藥物在發揮降脂功效的同時使患者血β2-MG、mALB水平顯著下降，提示他汀類藥物能夠能改善高血壓合并早期腎功能損害患者的腎損害程度，與王先惠[23]的研究結果基本一致。本研究發現，治療后阿托伐他汀組β2-MG、mALB水平低于瑞舒伐他汀組及辛伐他汀組，與Yan等[24]研究結果一致；但各組的Scr、eGFR無明顯差異性，需要更多的樣本量及更長的臨床時間來觀察不同他汀間是否存在差異性。

綜上所述，臨床中可以聯合檢測β2-MG、mALB和hs-CRP等簡單而可靠的指標來反映高血壓患者早期腎損害程度，他汀類藥物不僅可以改善患者的血脂水平，而且能起到抗炎、改善血管內皮功能等作用，能夠減少β2-MG、hs-CRP及尿mALB，減輕高血壓早期腎損害程度。因隨訪時間相對較短，樣本量偏少，需要在后期研究中擴大樣本數量、延長隨訪時間，進一步完善。

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