活性維生素D濃度與2型糖尿病腎病的相關性研究

岳榮榮+李子玲

[摘要] 世界衛生組織預測到2030年，約有3億6 600萬人將被診斷為糖尿病，微血管病變是長期高血糖所致的結果，在多個器官呈進行性改變，糖尿病腎病是其中的一種。糖尿病腎病的發展涉及多種機制，如腎小球血流動力學改變引起腎臟病變，氧化應激，炎癥反應和纖維化等。在糖尿病患者中，糖尿病腎病（DN）已成為終末期腎病（ERSD）發生和死亡的重要原因。活性維生素D一直以來作為鈣磷及骨代謝的調節劑，但近年來眾多的研究表明1，25-二羥維生素D3發揮了對腎臟的保護作用，這種保護作用超越了其調節礦物代謝的經典模式。該文就活性維生素D濃度與2型糖尿病腎病的相關性研究作一綜述如下。

[關鍵詞] 1，25-二羥維生素D3；2型糖尿病；糖尿病腎病

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）01（a）-0081-02

Research on Correlation between Active Vitamin D Concentration and Type 2 Diabetic Nephropathy

YUE Rong-rong， LI Zi-ling

1.Inner Mongolia Medical University， Hohhot， Inner Mongolia， 010110 China；2.Department of endocrinology， Third Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， 014010 China

[Abstract] WHO predicts that there are 366 million people diagnosed with diabetes in 2030， the microvascular disease is a result caused by long-term hypertension， the development of diabetic nephropathy involves in multiple mechanism， such as renal disease caused by the glomerular hemodynamics change， oxidative stress， inflammation reaction and fibration， in patients with diabetes， DN has been the important cause of occurrence of ERSD and death， and active vitamin D has always been the regulator of calcium phosphorus and bone metabolism， but multiple researches in recent years showed that 1， 25- dihydroxycholecalciferol D3 played a protection role in renal， and the paper elaborates the correlation between active vitamin D concentration and type 2 diabetic nephropathy.

[Key words] 1， 25- dihydroxycholecalciferol D3； Type 2 diabetes； Diabetic nephropathy

1 1，25（OH）2D3的概述

維生素D是一種脂溶性羥基衍生物，主要表現為維生素D3和維生素D2兩種形式[1]，其主要來源是皮膚細胞中的7-脫氫膽固醇在特定波長的陽光紫外線催化而成，此外維生素D3可以在食物來源，包括魚類，雞蛋，牛肉，和扁平，而維生素D2可以在食用蘑菇和苜蓿發現。1，25-二羥維生素D3（1，25（OH）2D3）主要在腎臟合成，但同時可在富含1α-羥化酶的前列腺、乳房、巨噬細胞、平滑肌細胞、胰島B細胞，胃腸道和皮膚等靶組織細胞如中合成。1，25（OH）2D3通過與靶組織細胞內的維生素 D受體（VDR）結合，激活多種轉錄因子進一步發揮生物學效應。

2 1，25（OH）2D3與糖尿病

維生素D缺乏與多種慢性病的發生相關，有報道稱維生素D缺乏可損害胰島素分泌，同時增加肝臟胰島素抵抗，補充維生素D可通過調節AMPK通路介導的鈣調素和/或Akt / Notch信號，或通過對內質網應激的間接影響，調節肝臟的胰島素抵抗，從而減少糖尿病的嚴重程度。近期2項大型前瞻性隊列研究表明1，25-二羥維生素D3濃度和2型糖尿病的患病率及血糖調節穩態[2]呈負相關，Mendelian隨機對照研究表明1，25-二羥維生素D3和2型糖尿病之間是否存在因果關系尚無明確定論[3]，同時也有研究表明增加1，25-二羥維生素D3的濃度反而會升高空腹血糖、2 h血糖、糖化血紅蛋白，同時降低胰島β細胞功能，從而增加空腹血糖調節受損及2型糖尿病患病的幾率[4]。

2.1 調控RAS素系統

腎臟是維生素D作用的基本靶器官，腎素-血管緊張素系統（RAS）的激活是糖尿病腎病發展的重要致病機制之一。Li等研究表明在VDR基因敲除的小鼠模型中可見血漿腎素活性和血漿血管緊張素II濃度有顯著升高，同時一個缺乏1α-羥化酶的小鼠模型也表現出RAS活性表達增強。大量的動物試驗研究表明[5]VDR激活劑1，25-二羥維生素D3可負調節腎素的表達，實現對RAS系統的負反饋調控。Pietro Ravani等研究發現活性維生素D水平與腎小球率過濾呈正相關。

2.2 保護足細胞

足細胞損傷是糖尿病腎病早期重要的分子病理特征，同時是蛋白尿形成及腎小球硬化的重要因素之一，1，25-二羥維生素D3可通過抑制MCP-1的表達，減少足細胞損傷，有研究[6]發現在 DM 大鼠中補充活性維生素D可抑制腎臟中TRPC6的表達，從而可見腎臟病理損傷包括電鏡下所見的腎小球基底膜厚度及足突融合程度較DN組明顯減輕，而且尿蛋白量明顯降低，發揮了對腎臟的保護作用。

2.3 抑制炎性因子、調節免疫反應

炎性細胞浸潤是糖尿病腎病常見的病理特征，巨噬細胞是促進炎性因子產生和腎小管間質纖維化的重要介質。M1型巨噬細胞誘導產生IL-1、IL-12等炎性因子，進一步加重腎損傷。M2型巨噬細胞具有抑制炎癥反應，促進組織重塑的作用，最終促進腎臟功能的恢復[7]。在糖尿病腎病早期，維生素D抑制M1型巨噬細胞浸潤，后期促進M2型巨噬細胞表達[7]，經過維生素D的治療后，M1表型標志的炎性因子減少，M2表型的的因子增加，證明了維生素D具有在高血糖狀態下誘導M1型巨噬細胞轉化為M2型的作用，從而減緩糖尿病腎病的進展。

3 1，25（OH）2D3在DN中應用

糖尿病腎病患者廣泛缺乏維生素D，補充活性維生素D后不僅可以降低多種生化指標參數，還可以減少蛋白尿，目前還未有任何明顯的不良反應報道[8]。NHANESⅢ研究表明對于維生素D充足的患者，1，25（OH）2D3，尿白蛋白 / 肌酐，尿 MCP-1 / 肌酐沒有顯著變化。維生素D缺乏的2型糖尿病腎病患者在給予膽骨化醇治療后可以顯著降低UACR，UACR在予活性維生素D3治療后的最初2個月下降最明顯，同時伴有 25（OH）2D3的濃度均有明顯上升，但治療效果并未維持到4～6個月。

4 結語

糖尿病腎病致殘及病死率高，且終末期患者生活質量受到嚴重影響，已成為嚴重威脅健康的公共衛生問題。有研究表明活性維生素D缺乏和不足可加速2型糖尿病并發癥的進展；而2型糖尿病患者同時又由于嚴格的飲食控制、維生素D從食物中攝入的減少將加重活性維生素D缺乏。目前已有大量的數據表明活性維生素D具有確切的腎臟保護作用，但大劑量的活性維生素D引起的高鈣血癥等問題一直是人們所擔心的，但同時有報道，患者在肝腎功能正常的情況下連續應用6個月生理劑量的活性維生素D，其尿鈣值的測定值是在安全范圍內的，不易引起泌尿系結石[9]。在動物試驗中發現激活維生素D受體具有抗炎及減少蛋白尿的作用，在VITAL III 期試驗中表明對排泄白蛋白尿的2型糖尿病患者給予帕里骨化醇 2 μg/d的治療會降低白蛋白尿的排泄，然而一些患者耐受性差，能否通過補充活性維生素D延緩糖尿病腎病的進展尚需進一步臨床研究證實。

[參考文獻]

[1] Y Nakayama， S Ueda.Molecular mechanismunderlying the renoprotective action of vitamin D[J].CirculationJournal，2014， 78（3）：599-600.

[2] Husemoen LL，Thuesen BH，Fenger MJΦ，et al.Serum 25（OH）D and type2diabetesassociation in a generalpopulation：a pros pective study[J]. Diabetes Care，2012，35（8）：1695-1700.

[3] Ye Z，Sharp SJ，Burgess S，et al.Association between circulating 25-hydroxyvitamin D and incident type 2diabetes： a mendelian randomisation study[J].Lancet Diabetes Endocrinol， 2015，3（1）：35-42.

[4] Nielsen NO， Bjerregaard P， RΦnn PF， et al. Associations between Vitamin D Status and Type 2 Diabetes Measures among Inuit in Greenland May BeAffected by Other Factors[J].PLoS One，2016，11（4）：e0152763.

[5] Zhou C，Lu F，Cao K，et al.Calcium-independent and 1，25（OH）2D3-dependent regulation of the renin-angiotensin system in 1alpha-hydroxylase knockout mice[J].Kidney Int，2008，74（2）：170-179.

[6] 宋志霞，郭銀鳳，周敏，等，活性維生素D3通過抑制 TRPC6 表達發揮糖尿病腎病的保護作用[J].東南大學學報，2014，33（6）：683-690.

[7] XL Zhang，YF Guo， ZX Song， et al， Vitamin Dpodocyte injury via regulation of macrophage M1/M2phenotype in diabetic nephropathyrats[J].Endocrinology，2014，155（12）：4939-50.

[8] Xu L， Wan X， Huang Z，et al. Impact of vitamin d on chronic kidney diseases in non-dialysis patients： a meta-analysis of randomized controlled trials[J].PLoS ONE，2013，8（4）：61387.

[9] 張楠楠，郝艷華.長期使用活性維生素 D 安全性的相關性研究[J].中國骨質疏松雜志， 2013，19（7）：707-709.

（收稿日期：2016-09-22）