凝血酶與高血壓腦出血腦水腫形成的相關性研究

賈文志，趙金超，孫曉立

凝血酶與高血壓腦出血腦水腫形成的相關性研究

賈文志1，趙金超2，孫曉立1

目的 探討凝血酶與高血壓腦出血水腫形成的相關性。方法 選擇2012年7月—2014年7月河北省石家莊市第三醫院收治的高血壓腦出血病人73例，按照治療方式將其分為常規組35例、微創組38例，檢測兩組病人1 d、3 d、5 d、7 d外周血清凝血酶濃度以及微創組血腫液中凝血酶濃度，并計算兩組病人水腫比值(水腫體積/血腫體積)變化情況。結果 兩組病人1 d、3 d、5 d、7 d血清凝血酶水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，兩組病人血清凝血酶均以3 d時最高，與1 d、5 d、7 d比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；常規組病人以5 d時腦水腫比值最大，與1 d、3 d、7 d比較，差異有統計學意義(P<0.05)；微創組病人以3 d時腦水腫比值最大，與1 d、7 d比較，差異有統計學意義(P<0.05)；常規組外周血清凝血酶活性，微創組外周血清凝血酶活性、血腫液凝血酶活性均與腦水腫比值呈顯著正相關關系(r=0.548，P<0.05；r=0.712，P<0.05；r=0.674，P<0.05)。結論 凝血酶可能導致高血壓腦出血腦水腫的形成，通過微創治療不能影響機體凝血酶濃度的變化。

高血壓腦出血；腦水腫；凝血酶；相關性

高血壓腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是指機體由于高血壓所導致的非外傷性原發性的機體腦實質內出血，其發病率、致殘率以及致死率均較高[1]。當機體出現高血壓腦出血，可能引發一系列的病理學以及生理學相關反應，在出血的血腫周圍可形成水腫帶，可致使腦神經細胞的變性甚至凋亡，導致一系列并發癥的發生。目前有研究報道顯示[2-3]：凝血酶在高血壓腦出血病人中起著十分重要的作用。本研究分析凝血酶與高血壓腦出血腦水腫形成的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年7月—2014年7月我院收治的高血壓腦出血病人73例作為研究對象，其中男43例，女30例，年齡39歲～75歲(60.08歲±11.72歲)，按照治療方式將其分為常規組以及微創組，其中常規組35例，微創組38例，微創組病人在常規治療基礎上，于病人入院24 h內采取微創顱內血腫清除術治療。兩組病人一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 入組標準 ①符合1995年全國腦血管病學術會議修訂的高血壓腦出血相關診斷標準；②在發病24 h之內入院，并且行頭部CT相關檢查；③出血量35 mL～50 mL，且出血均未破入腦室以及蛛網膜下腔。

1.3 排除標準 ①合并嚴重心、肝、腎、肺、造血系統以及免疫系統等嚴重原發性疾病病人；②合并惡性腫瘤、出血凝血時間異常以及上消化道出血病人；③入院之后出現上消化道出血、心肌梗死等相關并發癥病人。

1.4 研究方法 73例高血壓腦出血病人均給予常規治療，包括抗感染、吸氧以及鎮靜等，同時密切觀察病人生命體征的變化情況，維持動脈血氧飽和度在90%以上，并預防各種高血壓腦出血相關并發癥的發生，常規運用脫水藥并逐漸減量、適時停止。常規組于入院1 d、3 d、5 d、7 d抽取其外周靜脈血2 mL～3 mL，檢測血清凝血酶濃度，并行腦部CT檢查，計算病人腦水腫以及血腫體積。微創組病人行微創顱內血腫清除術后，于1 d、3 d、5 d、7 d從病人鉆顱針側管所抽吸的瘀血當中檢測凝血酶含量，并行頭部CT檢查，計算病人的腦水腫以及血腫體積，并抽取病人外周血2 mL～3 mL，檢測其血清凝血酶含量。

1.5 檢測方法 ①采用凝血酶測定試劑盒(中美科技)，測定病人血液凝血酶濃度以及血腫液凝血酶濃度；②選取病人CT影像學檢查中血腫面積最大值層面的圖像，觀察病人血腫的層面數，計算血腫體積，血腫體積(mL)=血腫面積最大值層面長(cm)×寬(cm)×層面數(cm)/2；③計算水腫體積，水腫體積(mL)=水腫最大面積長(cm)×寬(cm)×層面數(cm)/2-血腫體積；④同時為了更為客觀地表達病人水腫的變化情況，使用水腫比值來描述病人水腫變化情況，水腫比值=水腫體積(mL)/血腫體積(mL)。

2 結 果

2.1 兩組病人血清凝血酶活性比較 兩組病人1 d、3 d、5 d、7 d血清凝血酶活性差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組病人血清凝血酶均以3 d時最高，與1 d、5 d、7 d比較，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人血清凝血酶活性比較(±s) IU/mL

2.2 微創組病人血腫液凝血酶活性變化 微創組病人血腫液凝血酶活性以3 d最高，與1 d、5 d、7 d比較，差異有統計學意義(P<0.05)，5 d時凝血酶活性較3 d降低，但是仍然高于1 d、7 d，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 微創組病人血腫液凝血酶活性變化(±s) IU/mL

2.3 兩組病人腦水腫比值比較 兩組病人各時間腦水腫比值比較，5 d時常規組水腫比值顯著高于微創組(P<0.05)；在常規組病人中，以5 d時腦水腫比值最大，與1 d、3 d、7 d比較，差異有統計學意義(P<0.05)；在微創組病人中，以3 d時腦水腫比值最大，與1d、7d比較，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組病人腦水腫比值比較 (±s)

2.4 相關性分析 常規組病人外周血清凝血酶活性與腦水腫比值呈顯著正相關(r=0.548，P<0.05)；微創組病人外周血清凝血酶活性與腦水腫比值呈顯著正相關(r=0.712，P<0.05)；微創組病人血腫液凝血酶活性與腦水腫比值呈顯著正相關(r=0.674，P<0.05)。

3 討 論

目前主要認為，高血壓腦出血的致殘、致死原因主要為再出血與腦水腫[4]。高血壓腦出血病人繼發腦水腫是一個非常復雜的病理生理過程，腦水腫發生發展的具體機制目前尚未完全闡明。學者們通過大量的實驗，明確了一些可能引發機體腦水腫的相關物質及相關因素，進而對機體腦水腫的發生發展機制進行了探討。多項動物實驗顯示[5-6]：當機體出現腦出血的時候，破裂的血管處可產生大量的凝血酶，故而導致機體內凝血酶受體被異常激活，引發一系列的病理過程，進而出現腦水腫，因此目前大部分研究者均認同凝血酶在腦水腫的形成過程當中起到了非常關節的作用。

凝血酶是一種絲氨酸蛋白的水解酶，由非活性的凝血酶原通過凝血“瀑布”過程中轉化而產生。在大腦的中樞神經系統當中，含有豐富的組織因子，當機體出現自發性腦出血之后，中樞神經系統釋放組織因子，并相繼激活凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ，而活化后的凝血因子與Ca2+等形成復合物，激活凝血酶原，促使凝血酶的產生[7-8]。本研究結果顯示：兩組病人3 d時其凝血酶濃度達到最高，這可能是由于在腦出血的第1天，血腦屏障破壞程度不高，血腫內的凝血酶入血量較少，因此還不能夠引起血清中凝血酶濃度的上升。當病人病程進入第3天時，大量的凝血酶原被充分激活，從而使凝血酶濃度迅速上升。本研究結果顯示：病人血清凝血酶濃度與血腫液中的凝血酶濃度變化情況基本相似，同時常規治療與微創治療與血清凝血酶濃度差異無統計學意義，表明微創治療對于腦出血病人起血清凝血酶的濃度無明顯影響。

目前越來越多的學者認同，腦出血之后所形成的神經毒性物質是引發機體腦水腫的一個重要因素[9-10]。在本研究中病人腦出血后第3天其血清、血腫液的凝血酶均達到峰值，同時與腦水腫高峰值相似。并且通過相關分析顯示：腦水腫比值與凝血酶濃度呈顯著正相關關系。這表明凝血酶可能在高血壓腦出血腦水腫的形成過程中起到了重要的作用。

綜上所述，凝血酶可能導致高血壓腦出血腦水腫的形成，通過微創治療不能影響機體凝血酶濃度的變化。

[1] Takeuchi S，Nawashiro H，Wada K，et al. Ventriculomegaly after decompressive craniectomy with hematoma evacuation for large hemispheric hypertensive intracerebral hemorrhage[J]. Clinical Neurology and Neurosurgery，2013，115(3)：317-322.

[2] 惠衛寧，李向東，惠國禎，等.大鼠腦出血后血腫周圍凝血酶與腦細胞凋亡和腦水腫的關系[J].中華神經外科雜志，2010，26(6)：562-566.

[3] 唐海，王興啟，沈霞，等.RhoA蛋白參與凝血酶對胎鼠大腦皮層神經元的損傷[J].中華神經醫學雜志，2012，11(6)：570-574.

[4] Anderson CS，Heeley E，Huang Y，et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage[J]. New England Journal of Medicine，2013，368(25)：2355-2365.

[5] 于垚，吳俊，趙偉，等.自動校正凝血酶曲線法監測腦出血患者凝血功能的初步研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17(1)：70-72.

[6] 江漢秋，劉群，陳志，等.凝血酶致大鼠腦水腫與腦內MMP-9、MMP-2蛋白表達關系的實驗研究[J].中國實驗診斷學，2010，14(9)：1363-1365.

[7] Keep RF，Hua Y，Xi G. Intracerebral haemorrhage：mechanisms of injury and therapeutic targets[J].The Lancet Neurology，2012，11(8)：720-731.

[8] Wu CH，Yang RL，Huang SY，et al. Analysis of thrombin antithrombin complex contents in plasma and hematoma fluid of hypertensive intracerebral hemorrhage patients after clot removal[J]. European Journal of Neurology，2011，18(8)：1060-1066.

[9] 何志義.microRNA與腦出血后腦水腫機制研究進展[J].中國醫科大學學報，2014，43(11)： 961-964.

[10] 尹澤黎. 凝血酶與腦出血后BBB的通透性和腦水腫的相關性及微創術的影響[D]. 長沙：中南大學，2009.

(本文編輯郭懷印)

1.河北省石家莊市第三醫院(石家莊 050011)；2.河北省石家莊第五醫院

孫曉立，E-mail：jj15030182566@163.com

R743 R255.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.07.032

1672-1349(2017)07-0869-03

2016-10-08)

引用信息：賈文志，趙金超，孫曉立.凝血酶與高血壓腦出血腦水腫形成的相關性研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(7)：869-871.