貝伐單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇治療復發性卵巢癌的臨床觀察

孫東斌

貝伐單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇治療復發性卵巢癌的臨床觀察

孫東斌

目的 比較貝伐單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇與貝伐單抗治療卵巢癌的療效及不良反應。方法 60例經病理組織學和(或)細胞學檢查確診的ⅢB期或Ⅳ期復發型卵巢癌患者，其中多伐單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇組(聯合組)28例，貝伐單抗組32例，分別給予貝伐單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇和貝伐單抗方案進行4個周期的治療。評估兩種治療方法的近期療效和不良反應。結果 聯合組和貝伐單抗組的疾病控制率分別為85.7%和81.2%，部分緩解率分別為46.4%和43.7%。貝伐單抗組OS為7.0個月，聯合組OS為7.3個月；P=0.63。貝伐單抗組與聯合組中性粒細胞減少發生率分別為50.0%和42.8%，3～4級白細胞減少發生率分別為43.8%和24.9%(P=0.001)，兩組比較差異具統計學意義，血小板減少發生率分別為53.0%和25.0%，差異具有統計學意義。結論 貝伐單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇治療復發型卵巢癌療效良好，不良反應少，安全性更好。

復發型；卵巢癌；貝伐單抗；白蛋白結合型紫杉醇

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:823～826)

卵巢癌是最常見的婦科腫瘤之一，盡管對卵巢癌的診斷和治療技術不斷的提高，但是該病的預后仍不理想，多數患者患病后初次就診已經伴有廣泛的淋巴結轉移或者遠處的轉移，就已處于該病的晚期，失去根治手術的機會，耽誤了治療的最佳的時機[1-3]。目前治療手段的治療目的就是最大限度的將腫瘤細胞消除，其中化療是重要的治療手段。鉑化合物和第三代細胞毒性藥物聯合作為治療卵巢癌的一線方案，可延長患者生存期，提高復發型卵巢癌患者的生活(生活品質)質量[4]。紫杉醇作為抗癌藥物，已經廣泛應用于臨床，在乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤都具有良好的療效[5]。白蛋白結合紫杉醇是1種新型的細胞毒性抗癌藥物，在復發性卵巢癌及子宮內膜癌、輸卵管癌中表現良好[6]。但是由于卵巢癌具有較高的復發率，臨床治療上不得不采用二線、三線等其他化療方案[7]。因此我們還是希望能夠通過有效、安全的治療藥物及方案進一步提高卵巢癌的治療效果。本研究旨在比較兩種方案(貝伐單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇和貝伐單抗)在復發型卵巢癌中的應用情況，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析2011年至2015年5月我院收治并經細胞學、病理組織學確診為復發型卵巢癌患者60例。納入標準：經組織學或細胞學證實為ⅢB期～Ⅳ期[8]復發型卵巢癌患者；需接受化療且未接受放療者；WHO體能評分(PS)0～2分；骨髓檢查肝功能正常，按照Cockroft-Gault公式肌酸酐清除率為45 mL/min。60例患者分為聯合組28例，平均年齡54歲，年齡45～80歲；體能狀態PS評分0～1分20例，PS評分2分8例。貝伐單抗組32例，平均年齡56歲，年齡45～74歲；體能狀態PS評分0～1分25例，PS評分2分7例。本研究獲得患者知情同意書和醫學倫理委員會的批準。

1.2 治療方法

聯合組：采用白蛋白結合型紫杉醇(美國博利斯生物技術公司，注冊證號：H20091059)，按照說明書要求溶解藥物(135～175 mg/m2)，20 min之內靜脈注射。貝伐單抗(美國羅氏制藥廠生產，批號：S20100023)，參考患者的體質量計算用量(10 mg/kg)之后靜脈注射90 min，常規給予托烷司瓊預防嘔吐等癥狀，在整個化療期間給予患者心電監護，觀察患者的生命體征情況，年齡≥75歲患者劑量減少25%，28天為1個周期，連續化療6個周期。貝伐單抗組：僅給予貝伐單抗干預，28天為1個周期，總共連續性化療6個周期。

1.3 隨訪

采用門診或者電話隨訪。每個化療周期前和隨訪期間。采用第3.0版美國國立癌癥研究所通用毒性標準(CTC)評價不同方案的不良反應。

1.4 療效評價

近期療效評價標準分為部分緩解PR、疾病進展PD、病情穩定SD、完全緩解CR。疾病控制率=(CR+PR+SD)/所有病例×100%。有效率(RR)=(CR+PR)/所有病例×100%。以治療開始至疾病進展時間判定為無進展生存時間。

1.5 統計學方法

應用SPSS 19.0統計軟件對數據進行統計學分析。采用Kaplan-Meier方法分析估算生存資料。比較存活數據采用對數秩檢驗。風險比(HR)以Cox比例計算。Pearson χ2和Fisher精確檢驗計量資料。以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

中位觀察時間為38.7個月。ⅢB期17例，Ⅳ期43例，患者臨床特征見表1。

表1 兩組臨床特征比較(例，%)

2.2 治療效果

貝伐單抗組和聯合組平均化療周期分別為3.1和3.3個(P=0.037)。兩組聯合組和貝伐單抗組部分緩解率為46.4%和43.7%，完成4個周期患者比例(貝伐單抗組為62%，聯合組為72%，P=0.030)，疾病控制率兩組分別為85.7%和81.2%，見表2。

表2 兩組療效分析(例，%)

2.3 總體生存率

中位總生存期貝伐單抗組為7.0個月，聯合組為7.3個月；1年生存率聯合組為34%，貝伐單抗組為31%，無明顯差異。PS 0～1分患者生存期貝伐單抗組為7.7個月，聯合組為8.7個月；PS 2分患者生存期貝伐單抗組為5.1個月，聯合組為4.3個月，無明顯差異。

2.4 不良反應

貝伐單抗組與聯合組患者3～4級白細胞減少發生率分別為43.8%和24.9%，P=0.001，血小板減少發生率分別為53.0%和25.0%，中性粒細胞減少發生率分別為50.0%和42.8%，見表3。兩組治療期間最常見的3～4級不良反應為感染，發生率均為9%，惡心發生率貝伐單抗組為4%，聯合組為3%，無明顯差異。

表3 兩組不良反應情況比較(例，%)

3 討論

卵巢癌是來源于卵巢上皮的惡性腫瘤之一，每年我國有超過40萬的新發病例，由于早期卵巢癌發病并無明顯的臨床癥狀，大部分卵巢癌患者初次入院檢查已經是中晚期[9-10]。標準化鉑類化療藥物治療之后容易出現大量的腹水且會有復發的風險，需要再次應用化療方案進行干預，且效果較差[11]。因此尋找新的藥物及方法控制腫瘤的發展以提高患者的生活質量及生存期是臨床面臨的重大課題。

專家共識，現對于治療方法，與最佳支持治療相比，含鉑類的化療方案可以提高生活質量，延長生存期，改善癥狀控制[12-13]。組織學類型對方案的制定很關鍵，PS較差的任何年齡的患者都不能從化療中獲益。白蛋白結合型紫衫醇近年來取得了較大的進展，該藥物是一種新型的白蛋白容積型納米紫杉醇，可通過與人白蛋白結合形成130 nm的顆粒，使得白蛋白能夠與血管內皮細胞膜表面特異性的白蛋白受體結合，將藥物紫杉醇轉化到腫瘤組織當中，以胞吞的作用方式進入腫瘤細胞發揮作用[14]。大量臨床研究結果顯示，白蛋白結合型紫杉醇的抗腫瘤能力更強，且不良反應小，對患者自身的狀態要求并不高，可作為復發型卵巢癌的首選藥物。同時信貸生物醫學的不斷年發展，靶向治療越來越受到人們的關注，貝伐珠單抗是重要的抗血管生成的靶向藥物，近年來成為研究的熱點[15]。血管生長因子在血管生成中發揮著關鍵性作用，可促進內皮細胞的遷移與增殖，可引發新生血管的生成[16]。作為一類重要的重組人單克隆抗體，屬于血管生成因子受體結合，可以抑制腫瘤的再生及活化，與單藥比較貝伐珠單抗可延長患者的無進展生存時間，且不增加不良反應等化療副作用所產生的風險[17-18]。

本研究比較貝伐單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇與貝伐單抗治療復發型卵巢癌的療效及毒副反應。研究結果發現兩個治療方案總體生存率沒有組間差異，治療有效率和疾病控制率類似。PS不同評分患者進行組間生存率各治療組之間無顯著差異。治療后毒副反應貝伐單抗組存在更多血液學毒性反應，總體生存率沒有顯著的組間差異。由此，總體生存PS 0～1的患者整體存活率仍具有可比性。總體認為兩種治療方法的毒副反應、耐受性、疾病控制程度相似。復發型卵巢癌患者采取聯合組或吉貝伐單抗組治療，兩組中位總生存期相似(聯合組：7.3個月，貝伐單抗組：7.0個月，P=0.63)。此外，本研究并沒有發現組織學和生存率之間有任何關聯。

總之，貝伐單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇可作為一線治療復發型卵巢癌的藥物，聯合組不良反應少，安全性更好。

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(編輯：吳小紅)

Clinical Observation of Bevacizumab Combined with Albumin-conjugated Paclitaxel in the Treatment of Recurrent Ovarian Cancer

SUNDongbin.

ShengliOilfieldCenterHospital,Dongying,257034

Objective To compare the efficacy and side effects of bevacizumab combined with albumin-binding paclitaxel and bevacizumab in the treatment of ovarian cancer.Methods 60 patients with stage II or IV recurrent ovarian cancer diagnosed by histopathology and/or cytology were selected,including 28 cases treated with bevacizumab combined with albumin-binding paclitaxel (combined group),32 cases treated with bevacizumab (bevacizumab group),both groups received 4 cycles of treatment.To assess the short-term efficacy and side effects of both treatments.Results The control rates of combined group and bevacizumab group were 85.7% and 81.2%,respectively,and the partial remission rates of combined group and bevacizumab group were 46.4% and 43.7%,respectively.The OS was 7.0 months in bevacizumab group and 7.3 months in combined group,P=0.63.The incidence of neutropenia in bevacizumab group and combined group were 50.0% and 42.8%,respectively,and the incidence of leukopenia at grade 3 to 4 was 43.8%/24.9% (P=0.001),respectively.The difference between the 2 groups was statistically significant,the incidence of thrombocytopenia were 53.0% and 25.0%,the difference was statistically significant.Conclusion Bevacizumab combined with albumin -conjugated paclitaxel has a good effect,with less adverse reactions and higher safety in the treatment of recurrent ovarian cancer.

Relapsing type;Ovarian cancer;Bevacizumab;Albumin-binding paclitaxel

257034 勝利油田中心醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.05.040

R737.31

A

1001-5930(2017)05-0823-04

2016-12-12

2017-03-12)