TS和RRM1表達與培美曲塞、吉西他濱聯合卡鉑治療晚期非鱗非小細胞肺癌療效的關系

范洪峰 芮曉艷 張艷喜

TS和RRM1表達與培美曲塞、吉西他濱聯合卡鉑治療晚期非鱗非小細胞肺癌療效的關系

范洪峰 芮曉艷 張艷喜

目的 探討胸苷酸合成酶(TS)和核苷酸還原酶M1(RRM1)的表達與培美曲塞、吉西他濱聯合卡鉑治療晚期非鱗非小細胞肺癌療效的關系。方法 選取晚期非鱗非小細胞肺癌患者98例，其中接受培美曲塞聯合卡鉑治療患者49例(A組)，接受吉西他濱聯合卡鉑治療患者49例(B組)。免疫組化檢測所有腫瘤標本中TS和RRM1的表達，并分析其表達與化療療效的關系。結果 培美曲塞組TS-患者總有效率為64.3%，顯著高于同組TS+患者總有效率42.9%，差異具統計學意義(P<0.05)；培美曲塞組RRM1+和RRM1-患者總有效率分別為52.1%和57.7%，差異無統計學意義(P>0.05)。吉西他濱組RRM1-患者總有效率為57.7%，顯著高于同組RRM1+患者總有效率47.8%，差異具統計學意義(P<0.05)；吉西他濱組TS+和TS-患者總有效率分別為50.0%和56.0%，差異無統計學意義(P>0.05)。培美曲塞組TS-患者胃腸道毒副反應和血液毒副反應發生率分別為17.9%和21.4%，顯著低于TS+患者(P<0.05)；吉西他濱RRM1-患者胃腸道毒副反應和血液毒副反應發生率分別為23.1%和26.9%，顯著低于RRM1+患者(P<0.05)。2組患者不良反應總發生率相比較，培美曲塞組患者相對能較好耐受，差異具統計學意義(P<0.05)。培美曲塞組患者FACT-L評分顯著優于吉西他濱組患者，差異具統計學意義(P<0.05)。結論 TS-患者接受培美曲塞治療有較好臨床獲益，RRM1-患者接受吉西他濱治療臨床獲益較好，且培美曲塞化療方案相對吉西他濱有較好臨床耐受性，毒副作用相對較低，治療后患者FACT-L評分較高。

胸苷酸合成酶(TS)；核苷酸還原酶M1(RRM1)；非鱗非小細胞肺癌；療效

The Role between the Expression of TS and RRM1 and Efficacy of Pemetrexed and

(ThePracticalJournalofCancer，2017，32：776～778)

肺癌是臨床上常見危害人類健康的惡性腫瘤之一，其主要病理類型是非鱗非小細胞肺癌[1]。我國肺癌診療現狀為多數患者就診時已是晚期，錯失手術時機，故臨床上主要采用化療為主的綜合治療。近年來治療策略觀念的不斷更新，臨床上化療療效預測的研究不斷有文獻報道[2]，本研究分析胸苷酸合成酶(TS)和核苷酸還原酶M1(RRM1)的表達與晚期非鱗非小細胞肺癌預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2014年至2015年晚期非鱗非小細胞肺癌患者98例，所有患者根據2009年UICC國際肺癌分期標準劃定為ⅢB～Ⅳ期。根據接受化療方案不同分為A組和B組。A組接受培美曲塞聯合卡鉑治療患者49例，男性27例，女性22例，平均年齡(52.6±9.71)歲；B組接受吉西他濱聯合卡鉑治療患者49例，男性29例，女性20例，平均年齡(50.9±10.44)歲。

1.2 方法

A組患者于化療前1周補充維生素B12，劑量為1 000 μg/d，周期為7 d；化療劑量為培美曲塞500 mg/m2滴注，卡鉑400 mg/m2滴注。B組患者接受吉西他濱1 000 mg/m2滴注，卡鉑400 mg/m2滴注。所有患者化療21 d為1個周期，至少接受2個化療周期。

TS和RRM1的表達檢測：采用免疫組化檢測所有腫瘤標本中TS和RRM1的表達，根據表達與否分為TS+/TS-和RRM1+/RRM1-，分析其表達與化療療效的關系。

1.3 指標觀察

評價臨床治療療效和治療不良事件[3]：治療療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)以及進展(PD)，總有效率=(CR+PR+SD)/總數×100%。不良事件包括胃腸道不良反應、肝腎功能異常、血象異常、皮疹等，分析其發生率。采用《肺癌患者生存質量量表FACT-L》評價患者化療后生活質量[4]，FACT-L評分越高則患者生活質量越好。

1.4 統計學分析

采用SPSS17.0處理所有數據資料，卡方檢驗計數資料，t檢驗計量資料，以P<0.05為差異具統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床治療效果比較

培美曲塞組總有效率為55.1%，吉西他濱組總有效率為53.1%，2組比較差異不具統計學意義。培美曲塞組TS-患者總有效率為64.3%，顯著高于同組TS+患者總有效率42.9%，差異具統計學意義(P<0.05)；培美曲塞組RRM1+和RRM1-患者總有效率分別為52.1%和57.7%，差異無統計學意義(P>0.05)。吉西他濱組RRM1-患者總有效率為57.7%，顯著高于同組RRM1+患者總有效率47.8%，差異具統計學意義(P<0.05)；吉西他濱組TS+和TS-患者總有效率分別為50.0%和56.0%，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 對比2組患者臨床治療效果(例，%)

2.2 對比2組患者不良反應

培美曲塞組TS-患者胃腸道不良反應和血液不良反應發生率分別為17.9%和21.4%，顯著低于TS+患者(P<0.05)，吉西他濱組RRM1-患者胃腸道毒副反應和血液毒副反應發生率分別為23.1%和26.9%，顯著低于RRM1+患者(P<0.05)。2組患者不良反應總發生率相比較，培美曲塞組患者相對能較好耐受，差異具統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 對比2組患者治療后FACT-L評分

培美曲塞組患者FACT-L評分顯著優于吉西他濱組患者，差異具統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 對比2組患者不良反應(例，%)

*為同質相比較，P<0.05。

表3 對比2組患者治療后FACT-L評分

3 討論

非鱗非小細胞肺癌化療方案多采用兩藥聯合方案，目前主要以鉑類為基礎加用第三代抗腫瘤藥物[5]，但腫瘤的異質性使得同一治療方案不同患者間治療效果差異較大，目前臨床上腫瘤分子標志物的不斷發現，針對分子標志物的個體化治療逐漸在臨床上達成共識。

TS是葉酸依賴性酶，亦是培美曲塞化療的靶向酶，TS主要參與DNA的復制和修復。本研究中培美曲塞組TS-患者總有效率為64.3%，顯著高于同組TS+患者總有效率42.9%，差異具統計學意義，表明TS表達與化療療效呈負相關，即低表達TS有利于肺癌臨床預后，這與文獻報道基本一致，文獻報道低水平TS表達的患者接受培美曲塞治療獲益明顯，TS表達水平的升高可能增加患者對培美曲塞的耐藥性[6]。但吉西他濱組TS+和TS-患者總有效率分別為50.0%和56.0%，差異不顯著，這與吉西他濱是嘧啶類抗代謝藥物有關。RRM1是核苷酸結合位點之一，吉西他濱發揮作用的機制為在細胞內通過核苷激酶作用轉化為有活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷，從而發揮抑制DNA合成的細胞毒作用[7]。本研究中吉西他濱組RRM1-患者總有效率為57.7%，顯著高于同組RRM1+患者總有效率47.8%，差異具統計學意義，說明吉西他濱化療方案中RRM1的表達與肺癌臨床預后呈負相關，即RRM1低水平表達有利于改善晚期非鱗非小細胞肺癌患者預后。Lee等[8]研究結果顯示RRM1是決定肺癌預后的獨立危險因素，其低表達可顯著減低患者復發率，延長患者治療后生存期。本研究中培美曲塞組RRM1+和RRM1-患者總有效率分別為52.1%和57.7%，差異不顯著，可能與培美曲塞是多靶點抗葉酸制劑有關。有文獻報道培美曲塞聯合化療方案相較于吉西他濱聯合化療方案毒性更低，不良反應發生率更少[9]，本研究中培美曲塞組TS-患者胃腸道毒副反應和血液毒副反應發生率分別為17.9%和21.4%，顯著低于TS+患者胃腸道毒副反應和血液毒副反應發生率，可能原因為TS的表達水平與腫瘤分化程度、臨床分期以及淋巴結轉移等有關，TS高表達的分化程度相對更低，臨床分期相對較高。吉西他濱組RRM1-患者胃腸道毒副反應和血液毒副反應發生率分別為23.1%和26.9%，顯著低于RRM1+患者胃腸道毒副反應和血液毒副反應發生率，說明RRM1陰性者對吉西他濱化療更敏感，可能與RRM1的高表達增加了吉西他濱的耐藥性有關。2組患者不良反應總發生率相比較，培美曲塞組患者相對能較好耐受，差異具統計學意義；且培美曲塞組患者FACT-L評分顯著優于吉西他濱組患者，差異具統計學意義。這一研究結果與相關文獻報道基本一致[10-11]，說明培美曲塞聯合化療方案臨床治療效果優于吉西他濱聯合化療方案。

綜上所述，TS和RRM1低表達有利于提高鉑類聯合化療方案治療晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床療效，且培美曲塞聯合鉑類藥物相對于吉西他濱聯合鉑類治療晚期非鱗非小細胞肺癌，不良反應相對較輕，臨床治療有效率相對較高，患者可從臨床獲益。

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(編輯：甘 艷)

Gemcitabine Plus Carboplatin for Advanced Non Squamous Non-small Cell Lung Cancer

FANHongfeng，RUIXiaoyan，ZHANGYanxi.

TheFirstPeople'sHospitalofChuzhou，Chuzhou,239001

Objective To analyze the relationship between the expression of thymidylate synthase (TS) and ribonucleotide reductase M1 (RRM1) and efficacy of pemetrexed and gemcitabine combined with carboplatin in the treatment of advanced non squamous non-small cell lung cancer.Methods 98 patients with advanced non squamous non-small cell lung cancer were selected，49 patients in group A received pemetrexed combined with carboplatin，49 patients in group B received gemcitabine combined with carboplatin，to detect the expression of TS and RRM1 of all tumor samples by immunohistochemical method，and to analyze the relationship between the expression and efficacy of chemotherapy.Results The pemetrexed group TS-patients total efficiency was 64.3%，significantly higher than that of TS+ patients(42.9%)，the difference was statistically significant (P<0.05)；pemetrexed group RRM1+ and RRM1-patients total efficiency was 52.1% and 57.7% respectively，the difference was not significant (P>0.05).Gemcitabine group RRM1-patients total efficiency was 57.7%，significantly higher than that of RRM1+ patients，47.8%(P<0.05)；gemcitabine group TS+ and TS-patients total effective rates were 52.0% and 56.0% respectively，the difference was not significant(P>0.05).The incidence of pemetrexed group TS-patients gastrointestinal toxicity and blood toxicity rates were 17.9% and 21.4% respectively，which was significantly lower than TS+ patients (P<0.05)，the incidence of gemcitabine group RRM1-patients，gastrointestinal toxic side reaction and blood poisonous side reaction rates were 23.1% and 26.9%，significantly lower than RRM1+ patients (P<0.05).compared adverse reaction rates between the 2 groups，the pemetrexed group were relatively well tolerated，the difference was statistically significant (P<0.05).The FACT-L scores of pemetrexed group were significantly better than gemcitabine group，the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion TS-patients received pemetrexed treatment have better clinical benefit and patients with RRM1-received gemcitabine treatment have better clinical benefit，and pemetrexed regimen relative gemcitabine has better clinical tolerance andside effects is relatively low and FACT-L scores better than gemcitabine group after treatment.

Thymidylate synthase(TS)；Ribonucleotide reductase M1(RRM1)；Non squamous non-small cell lung cancer；Curative effect

239001 安徽省滁州市第一人民醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.05.025

R734.2

A

1001-5930(2017)05-0776-03

2016-08-08

2017-03-09)