惡性腦膠質瘤同步放化療后血清 TGF-β和 GFAP濃度變化及其臨床意義

袁 方 李 偉 劉丙麗 張冠群 劉 君 朱 亮 王江波 劉志廣

惡性腦膠質瘤同步放化療后血清 TGF-β和 GFAP濃度變化及其臨床意義

袁 方 李 偉 劉丙麗 張冠群 劉 君 朱 亮 王江波 劉志廣

目的 探討腦膠質瘤患者治療后血清TGF-β和 GFAP濃度的變化對其預后的影響。方法 選擇Ⅲ～Ⅳ級腦膠質瘤患者56例，采用術后三維適形放療聯合口服替莫唑胺化療。分別于術前、術后1周和放化療結束后抽取患者靜脈血3 ml檢測血清TGF-β和 GFAP濃度。結果 Ⅲ級腦膠質瘤患者血清TGF-β濃度顯著低于Ⅳ級腦膠質瘤患者，差異有統計學意義(P<0.05)；Ⅲ級腦膠質瘤患者血清GFAP濃度顯著高于Ⅳ級腦膠質瘤患者，差異有統計學意義(P<0.05)。與術前比較，術后1周和放化療結束后患者血清TGF-β和 GFAP濃度顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)；與術后1周比較，放化療結束后患者血清TGF-β和 GFAP濃度顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。不同療效組患者血清TGF-β和 GFAP濃度差異顯著(P<0.05)；與CR組比較，SD、PD組患者血清TGF-β濃度顯著升高，PR、SD、PD組患者血清GFAP濃度顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)；與PR組比較，SD、PD組患者血清TGF-β和GFAP濃度均顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)；與SD組比較，PD組患者血清TGF-β和GFAP濃度均顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 TGF-β和GFAP是評估腦惡性膠質瘤療效及預后的良好血清標志物，具有重要的臨床價值。

轉化生長因子；膠質纖維酸性蛋白；惡性腦膠質瘤；放化療

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:722～724)

腦膠質瘤是神經外科常見的顱內原發性腫瘤，約占顱內原發性腫瘤的60%。腦膠質瘤呈浸潤性生長，手術通常無法完全切除，總體療效不佳，術后復發快，預后差，是神經外科難治性惡性腫瘤之一。腦膠質瘤的治療臨床上常采用綜合性的治療方法，術后同步放化療是常用的綜合治療方式。研究顯示，腦膠質瘤的治療效果及預后與腫瘤的分級密切相關[1]，然而術后的病理組織取材困難，因此通過血清標志物的檢測判斷療效及預后具有很高的臨床應用價值。本研究通過分析同步放化療前后腦膠質瘤患者血清轉化生長因子(TGF-β)和膠質纖維酸性蛋白(GFAP)濃度，旨在探討治療前后患者血清TGF-β和GFAP濃度的變化對患者預后的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇我院2012年12月至2015年12月收治的Ⅲ～Ⅳ腦膠質瘤患者56例，所有患者均經術后病理確診。其中男性31例，女性25例；年齡17～62歲，平均(40.5±6.5)歲；腫瘤分級Ⅲ級22例，Ⅳ級34例；位于頂葉12例，額葉19例，顳葉25例；腫瘤組織完全切除20例，部分切除36例。所有患者無放化療禁忌癥，均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

于術后3～4周開始進行適形放療，患者取仰臥位，采用熱塑面罩固定，每層按0.5 cm層厚行CT斷層掃描，確定和勾畫密集腫瘤區(GTV)和重要器官，Ⅲ～Ⅳ級惡性膠質瘤的臨床靶區(CTV)為GTV+周圍水腫區+外放2.0～3.0 cm，計劃靶區(PTV)為CTV加外放0.5～1.0 cm。采用6MV的X線照射100%等劑量曲線完全包繞腫瘤區，90%等劑量曲線包繞PTV，每次劑量2.0～2.5 Gy，總劑量50～60 Gy，時間4～6周。放療開始每天口服替莫唑胺75 mg/m2至放療結束，放療后第5周開始每天150～200 mg/m2，第1～5 d，28 d為1個周期，共6個周期。

分別于術前、術后1周和放化療結束后抽取患者靜脈血3 ml，檢測血清TGF-β和GFAP濃度。TGF-β和 GFAP濃度檢測采用雙抗體夾心法測定，試劑盒購自上海肯帝貿易有限公司，操作嚴格按照說明書進行。

1.3 觀察指標

觀察術前不同分級的膠質瘤患者血清TGF-β和 GFAP濃度差異。比較術前、術后1周和放化療后患者血清TGF-β和 GFAP濃度差異。比較不同療效患者血清TGF-β和GFAP濃度差異。療效判定根據WHO評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。記錄治療過程中的不良反應，包括腦損傷、骨髓抑制、消化道反應等。

1.4 統計學方法

應用SPSS 17.0進行統計分析，計數資料以率表示并進行χ2檢驗，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，組內兩兩比較采用LSD-q檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同腫瘤分級患者血清TGF-β和 GFAP濃度比較

Ⅲ級腦膠質瘤患者血清TGF-β濃度顯著低于Ⅳ級腦膠質瘤患者，差異有統計學意義(P<0.05)；Ⅲ級腦膠質瘤患者血清GFAP濃度顯著高于Ⅳ級腦膠質瘤患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同腫瘤分級患者血清TGF-β和 GFAP 濃度比較

2.2 術前、術后1周和放化療后患者血清TGF-β和 GFAP濃度比較

與術前比較，術后1周和放化療后患者血清TGF-β和 GFAP濃度顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)；與術后1周比較放化療后患者血清TGF-β和 GFAP濃度顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 術前、術后1周和放化療后患者血清TGF-β和 GFAP 濃度比較

注：與術前比較，*為P<0.05；與術后1周比較，#為P<0.05。

2.3 不同療效組患者血清TGF-β和GFAP濃度比較

不同療效組患者血清TGF-β和GFAP濃度差異顯著(P<0.05)；與CR組比較，SD、PD組患者血清TGF-β濃度顯著升高，PR、SD、PD組患者血清GFAP濃度顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)；與PR組比較，SD、PD組患者血清TGF-β和GFAP濃度均顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)；與SD組比較，PD組患者血清TGF-β和GFAP濃度均顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同療效組患者血清TGF-β和 GFAP 濃度比較

注：*為與CR組比較，P<0.05；#為與PR組比較，P<0.05；&為與SD組比較，P<0.05。

2.4 不良反應

所有患者放化療耐受性尚可，其中出現Ⅰ～Ⅱ骨髓抑制8例，惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應13例，Ⅰ～Ⅱ度放療性腦損傷35例，未出現Ⅲ～Ⅳ度不良反應。

3 討論

腦膠質瘤是神經外科常見腫瘤，嚴重威脅人類健康，膠質瘤發生于神經外胚層，呈浸潤性生長，正常腦組織界限難以區分，手術治療難以完全切除，療效及預后較差。對于惡性腦膠質瘤，臨床上多采用手術后綜合治療，研究顯示膠質瘤術后放化療可以明顯改善患者的預后，延長生存期。膠質瘤術后取材相對比較困難，不利于病理分級，然而研究顯示膠質瘤的治療方案與預后有顯著的聯系，所以尋找合適的病理分級方法有利于臨床的治療。

TGF-β在多種腫瘤組織中高表達，在腫瘤新生血管形成過程中，TGF-β發揮著關鍵的作用，和腫瘤的發生、發展、轉移等具有顯著的相關性[1]。Zhang等[2]研究顯示高級別的腦膠質瘤中TGF-β的陽性率為93.8%，低級別的腦膠質瘤TGF-β的陽性率為43.10%，兩者差異顯著，而且TGF-β的表達與微血管密度呈正相關。魏方等[3]的結果顯示治療后腦膠質瘤患者血清TGF-β的濃度顯著降低，腫瘤侵襲能力下降，認為血清TGF-β與腦膠質瘤患者的預后有一定的相關性。本研究結果顯示Ⅲ級腦膠質瘤與Ⅳ腦膠質瘤患者血清TGF-β的濃度差異顯著，隨著腫瘤分級的增高TGF-β呈現升高的趨勢。相比于術前，術后TGF-β的濃度顯著下降，放化療治療后，血清TGF-β的濃度進一步下降。而且對于不同療效的患者，血清TGF-β的濃度隨著療效的顯著性增加而呈現降低的趨勢。可見，血清TGF-β的濃度與腫瘤的惡性程度有一定的相關性，對血清TGF-β的監測可以評估臨床療效，對預后的評估有一定的臨床價值。

GFAP通常存在于中樞神經系統組織中，被用于顱內腫瘤中膠質起源腫瘤的確定，是膠質細胞成熟的標志[4-5]。研究顯示膠質瘤組織中GFAP的表達與腫瘤的惡性程度呈顯著負相關，可以作為判斷膠質瘤惡性程度的良好標志物[6-7]。Brommeland等[8]認為，膠質源性腫瘤在其慢性而持續的發展過程中，會引起瘤周反應性星形膠質細胞增生、該類細胞和血腦屏障的結構被破壞，最終導致星形膠質細胞內GFAP外溢進入血液，且該過程可能發生在影像學診斷之前。進一步研究顯示膠質瘤患者血清GFAP的濃度與腫瘤體積呈線性關系。黃偉[9]的研究顯示GFAP陽性表達強度高的患者生存期較陽性表達強度低的患者生存期顯著延長，提示我們檢測GFAP在膠質瘤中的陽性表達情況不僅可以用來判別腫瘤分化程度，還可以作為臨床上判斷患者預后的一個指標。本研究中，Ⅲ級腦膠質瘤患者血清GFAP濃度顯著高于Ⅳ腦膠質瘤患者，可見血清GFAP的濃度越高，腫瘤惡性程度越低。但是術后和放化療治療后，血清GFAP的濃度顯著降低，且放化療后顯著低于術后。分析原因可能是因為化療藥物TMZ通過甲基化作用轉錄抑制膠質瘤細胞GFAP的表達[10]，不同療效組患者血清的GFAP也呈現出顯著差異，可以猜想通過治療后GFAP濃度的差異評估患者的臨床療效，進一步預測患者的預后。

綜上所述，TGF-β和GFAP是評估腦惡性膠質瘤療效及預后的良好血清標志物，具有重要的臨床價值。

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(編輯：吳小紅)

Concentration Change of Serum TGF -β and GFAP and Their Clinical Significance in Patients with Malignant Brain Glioma Treated by Concomitant Radiochemotherapy

YUANFang,LIwei,LIUBingli,etal.

XuzhouCentralHospital,Xuzhou,221009

Objective To investigate the serum TGF-β and GFAP concentration changes in patients with malignant brain glioma and its influence on prognosis.Methods A total of 56 cases of stage Ⅲ～Ⅳ brain glioma patients were selected.All the patients used postoperative three dimensional conformal radiotherapy combined with oral administration of chemotherapy for treatment.The serum TGF-β and GFAP at the preoperative,postoperative 1 week and after the end of radiochemotherapy were detected.Results The serum TGF-βconcentration of grade Ⅲ brain glioma patients was significantly lower than that of the grade Ⅳ glioma patients and the difference was statistically significant (P<0.05).The level of serum GFAP in patients with grade Ⅲ glioma was significantly higher than that in patients with grade Ⅳ gliomas,and the difference was statistically significant (P<0.05).Compared with the preoperative,the serum TGF-β and GFAP concentration decreased significantly at 1 week postoperative chemotherapy and after radiochemotherapy,the differences were statistically significant (P<0.05).Compared with 1 weeks after surgery,serum TGF-βand GFAP concentrations were significantly decreased in patients after radiochemotherapy,and the difference was statistically significant (P<0.05).The difference of serum levels of TGF-β and GFAP concentration was statistically significant (P<0.05).Compared with the CR group,serum TGF-β concentration in patients of SD and PD group increased significantly,and serum GFAP concentration in patients of PR,SD,PD groups increased significantly,the differences were statistically significant (P<0.05).Compared with the PR group,the serum levels of TGF-β and GFAP were significantly increased in patients of SD and PD group,and the difference was statistically significant (P<0.05).Compared with the SD group,the serum levels of TGF-β and GFAP were significantly increased in patients of PD group,and the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion TGF-β and GFAP are good serum markers for the evaluation of the curative effect and prognosis of brain malignant glioma,which has important clinical value.

Transforming growth factor;Glial fiber acidic protein;Malignant brain glioma;Radiochemotherapy

江蘇省徐州市科技項目(編號:KC14SH029)

221009 江蘇省徐州市中心醫院

劉志廣

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.05.008

R737.33

A

1001-5930(2017)05-0722-03

2016-07-08

2017-03-10)