人造血液何時(shí)替代人血？

湯波

由于獻(xiàn)血不足，同時(shí)由于艾滋病及其它致病菌的威脅，血液制品的短缺一直是一個(gè)難題。得益于一些新技術(shù)的應(yīng)用，十年后人造血液或許就會(huì)在急救手術(shù)、血液病治療等方面得到廣泛應(yīng)用，以解決長(zhǎng)期以來的血液制品短缺問題。

科學(xué)家一直在努力研制人造血液，替代血液的某些或全部功能，以解決長(zhǎng)期以來的血液制品短缺問題。不過這種看似簡(jiǎn)單的紅色黏稠液體并不能輕易被模仿，更別說超越了，好在科學(xué)家們?cè)酱煸接拢靡嬗谝恍┬驴萍嫉募尤耄蛟S很快能破解這一重大醫(yī)學(xué)難題。

即溶型人造血干粉有創(chuàng)意

血液最重要的功能是運(yùn)輸氧氣，而運(yùn)輸氧氣的載體則是紅細(xì)胞中的血紅蛋白，因此人造血液的主要思路正是找到能運(yùn)輸氧氣的載體——紅細(xì)胞或血紅蛋白。2016年12月3日，美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)研究人員在美國(guó)血液學(xué)會(huì)第58屆年會(huì)上宣布，他們研制出一種新的人工血液，不僅能模仿紅細(xì)胞運(yùn)輸氧氣，還能冷凍干燥后制成干粉，可儲(chǔ)存一年以上，就像速溶咖啡一樣，只要用水溶解，這種即溶型人造血粉就可立即給病人注射使用。

這是一項(xiàng)非常有創(chuàng)意的發(fā)明。要知道，一般人血的儲(chǔ)存時(shí)間只有40天左右，而且從冷藏室取出數(shù)小時(shí)內(nèi)必須使用，新鮮血液難以儲(chǔ)存限制了其使用范圍，也造成血液制品難以在戰(zhàn)場(chǎng)等特殊環(huán)境使用。據(jù)美國(guó)CBS新聞網(wǎng)報(bào)道，戰(zhàn)爭(zhēng)中約70%的戰(zhàn)士死于失血性休克，另外，美國(guó)每年約有2萬嚴(yán)重創(chuàng)傷病人因失血過多死于前往急救中心的路上。一旦這種即溶型人造血臨床試驗(yàn)成功，將能在戰(zhàn)爭(zhēng)或自然災(zāi)害中大規(guī)模應(yīng)用，同時(shí)也能為一些急救患者爭(zhēng)取寶貴的治療時(shí)間。

當(dāng)然，這項(xiàng)發(fā)明的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)還是在于運(yùn)輸氧氣的載體，研究人員利用一種人工合成的納米材料將人血紅蛋白包裹起來，形成一種人造紅細(xì)胞，只有正常紅細(xì)胞大小的2%。其中血紅蛋白負(fù)責(zé)結(jié)合氧氣和釋放氧氣，而包裹在外面的人造納米聚合物外衣則能對(duì)體內(nèi)酸堿環(huán)境作出反應(yīng)，協(xié)助血紅蛋白在肺臟內(nèi)高pH環(huán)境下結(jié)合氧氣，在其他組織器官的低pH環(huán)境則釋放氧氣，同時(shí)該納米材料還具有免疫沉默的功能，不容易被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除，從而不易產(chǎn)生其它類似產(chǎn)品經(jīng)常引發(fā)的心臟病等嚴(yán)重副作用。

目前，該研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完成了臨床前試驗(yàn)，證明這種人造血液能在體內(nèi)正常結(jié)合和釋放氧氣。研究人員將實(shí)驗(yàn)大鼠血液抽掉40%，當(dāng)注入這種人造紅細(xì)胞后，處于昏迷的大鼠蘇醒過來，進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，相對(duì)只注射生理鹽水的對(duì)照組，注射人造紅細(xì)胞的大鼠主要血液指標(biāo)均得到了顯著改善，也觀察到氧氣運(yùn)輸趨于正常。這無疑讓人們看到了這種即溶型人造血液救治出血性休克病人的希望。

作為主要研究人員，多科特教授對(duì)CBS記者表示，這種即溶型人造血液便于攜帶，易于儲(chǔ)存，不過它并不能完全替代人血，主要因?yàn)檫@種人造血液在血液循環(huán)中存留的時(shí)間較短，平均只有8-12小時(shí)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常紅細(xì)胞在體內(nèi)的存活期，目前該研究團(tuán)隊(duì)也在進(jìn)一步提升人造血液的存活期，但是可能很難達(dá)到正常紅細(xì)胞的存活時(shí)間。如果臨床試驗(yàn)?zāi)茏C明其能救醒那些因大量失血而昏迷的受傷者，這種即溶型人造血液將在戰(zhàn)爭(zhēng)或急救中發(fā)揮重要作用，以減少病人在送往醫(yī)院途中的死亡率。對(duì)于臨床應(yīng)用前景，多科特教授則比較謹(jǐn)慎，他們正在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，如果臨床試驗(yàn)順利，預(yù)計(jì)這種即溶型人造血液在未來十年之內(nèi)能在臨床上大規(guī)模應(yīng)用。

干細(xì)胞人造血即將臨床

利用干細(xì)胞治療人類疾病，已經(jīng)成為生命健康研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在研制人造血液的過程中，科學(xué)家們自然不會(huì)忘了幾乎“無所不能”的干細(xì)胞。

十多年以來，多國(guó)科學(xué)家各顯其能，利用人的造血干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)大規(guī)模培養(yǎng)出具有結(jié)合氧氣功能的紅細(xì)胞，希望有朝一日能研制出可替代正常紅細(xì)胞的人造血液。從眾多前期研究來看，利用干細(xì)胞技術(shù)在體外大規(guī)模培養(yǎng)具有正常功能的紅細(xì)胞并非難事，但是普遍缺乏有效的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證這些人工培養(yǎng)的紅細(xì)胞是否能在體內(nèi)發(fā)揮結(jié)合和釋放氧氣的功能。

2011年，法國(guó)巴黎第六大學(xué)研究人員從外周血提取造血干細(xì)胞，再利用造血干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室大規(guī)模培養(yǎng)出紅細(xì)胞，并將這種人工培養(yǎng)的紅細(xì)胞注射到志愿者體內(nèi)，大約注射了100億個(gè)人造紅細(xì)胞，不過只相當(dāng)于2毫升人血，研究人員發(fā)現(xiàn)它們?cè)谌梭w內(nèi)的半衰期為26天，與正常紅細(xì)胞相近，這也是世界上首次對(duì)人工培養(yǎng)的紅細(xì)胞開展的臨床試驗(yàn)。

2015年6月，英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)中心對(duì)外宣布，將在2017年開啟人造紅細(xì)胞臨床試驗(yàn)。這些人造紅細(xì)胞也是由造血干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室分化培養(yǎng)出來的，而造血干細(xì)胞則是從孕婦捐獻(xiàn)臍帶血或正常人捐獻(xiàn)的骨髓中分離得到的。該研究機(jī)構(gòu)計(jì)劃通過臨床試驗(yàn)，比較人造紅細(xì)胞與正常紅細(xì)胞在人體內(nèi)的存活時(shí)間、運(yùn)輸氧氣功能等差異。研究人員希望這些人造紅細(xì)胞能用于治療鐮刀狀細(xì)胞性貧血、地中海貧血等需要長(zhǎng)期輸血的病癥，并最終能用于急救輸血。

這種干細(xì)胞人造紅細(xì)胞有一個(gè)顯著的優(yōu)勢(shì)就是不會(huì)攜帶艾滋病、乙肝等病毒，但是造血干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞都需要正常的捐獻(xiàn)者，而且提取程序均較為復(fù)雜，往往需要手術(shù)，容易產(chǎn)生免疫兼容性問題和感染風(fēng)險(xiǎn)，而近幾年發(fā)展起來的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)則有望更好地解決這些問題。

據(jù)英國(guó)媒體報(bào)道，蘇格蘭國(guó)家輸血服務(wù)中心和英國(guó)愛丁堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)則利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)培養(yǎng)出人造紅細(xì)胞，他們也計(jì)劃在2017年初對(duì)3名地中海貧血患者開展臨床試驗(yàn)，前期將向病人體內(nèi)注射約5毫升的人造紅細(xì)胞，以觀察這種人造紅細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間，以及是否具有氧氣運(yùn)輸?shù)恼９δ堋Ｈ绻罱K臨床試驗(yàn)成功，通過這種干細(xì)胞技術(shù)生產(chǎn)的O型人造血將有望幫助幾乎所有需要輸血的病人。

牛血紅蛋白捷足先登

除了上述兩項(xiàng)前沿研究，更多的研發(fā)機(jī)構(gòu)聚焦于全氟化碳和血紅蛋白上。

全氟化碳是一種無色、穩(wěn)定的液體。20世紀(jì)60年代，有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)全氟化碳液體能結(jié)合大量的氧氣，可達(dá)全氟化碳液體體積的40%-50%，甚至比正常血液攜帶氧氣的能力都強(qiáng)，從而開啟其作為血液替代品的研究歷程。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，全氟化碳雖然具有較強(qiáng)運(yùn)輸氧氣的能力，但是往往會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，導(dǎo)致大多數(shù)全氟化碳人造血產(chǎn)品最終均告失敗。

天然血紅蛋白則是人造血最主要的材料，既包括人源的血紅蛋白，也包括牛源的血紅蛋白，其中美國(guó)一家醫(yī)藥公司開發(fā)的一款牛源血紅蛋白人造血產(chǎn)品“血純（Hemopure）”成為少數(shù)被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的產(chǎn)品。研究人員首先利用專利純化技術(shù)從牛血中得到高純度、無病原微生物的牛血紅蛋白，再用戊二醛進(jìn)行聚合，以提升這種人造血液的性能，并降低其副作用。迄今為止，該產(chǎn)品已在美國(guó)、南非和歐洲等多地開展了二十多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，受試病人超過800人。這些臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該產(chǎn)品常溫保存期在三年以上，與各種血型都具有較高的相容性，運(yùn)輸氧氣的能力也并不比正常血液差，不過副作用發(fā)生率約比輸血高出5%。

作為人造血液產(chǎn)品，血純?cè)缭?001年就被南非政府批準(zhǔn)用于外科貧血，這主要?dú)w因于南非是艾滋病發(fā)病率最高地區(qū)之一，據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署數(shù)據(jù)顯示，2015年南非艾滋病攜帶者達(dá)700萬人，占人口總數(shù)的13%左右，獻(xiàn)血存在較高的風(fēng)險(xiǎn)，因此利用人造血液替代人血可能是更好的選擇。

考慮到血純?nèi)匀淮嬖谝恍└弊饔茫掖嬖诏偱２〉葎?dòng)物源病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局還沒有批準(zhǔn)該產(chǎn)品。不過，美國(guó)海軍醫(yī)學(xué)研究中心等研究機(jī)構(gòu)看好血純的應(yīng)用前景，計(jì)劃在美國(guó)開展治療致命性嚴(yán)重貧血的臨床試驗(yàn)，以推動(dòng)該產(chǎn)品在美國(guó)上市。

盡管應(yīng)用前景巨大，這些人造血液產(chǎn)品都面臨一些共同的問題，除了安全性和療效有待臨床試驗(yàn)驗(yàn)證之外，目前生產(chǎn)規(guī)模仍需大幅提高，生產(chǎn)成本有待大幅降低，才能滿足未來對(duì)人造血液的需求。當(dāng)然，科學(xué)家解決這些技術(shù)難題只是時(shí)間問題，或許十年以后人造血液將在急救手術(shù)、血液病治療等方面得到廣泛應(yīng)用。

（李響薦自《南方周末》）